mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-IVI-1840mimmun-1840Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПатогенез гриппозной инфекции и вирусно-бактериальной пневмонии, индуцированных различными подтипами вируса гриппа А, у мышейInfluenza virus infection and postviral bacterial pneumonia pathogenesis induced by different subtypes of influenza virus in micehttps://orcid.org/0000-0002-2004-3935ПоромовА. А.PoromovA. A.

Поромов А.А. – к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии

105064, Москва, Малый Казенный пер., 5а.

Poromov A.A., PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Experimental Virology

105064, Moscow, Malyi Kazennyi lane, 5a.

poromov@instmech.ruМахмудоваН. Р.MakhmudovaN. R.

Махмудова Н.Р. – к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии

105064, Москва, Малый Казенный пер., 5а.

Makhmudova N.R., PhD (Biology), Leading Research Associate, Laboratory of Experimental Virology

105064, Moscow, Malyi Kazennyi lane, 5a.

makhmudova_nr@mail.ruФалынсковаИ. Н.FalynskovaI. N.

Фалынскова И.Н. – научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии

105064, Москва, Малый Казенный пер., 5а.

Falynskova I.N., Research Associate, Laboratory of Experimental Virology

105064, Moscow, Malyi Kazennyi lane, 5a.

falynskova@mail.ruГлубоковаЕ. А.GlubokovaE. A.

Глубокова Е.А. – младший научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии

105064, Москва, Малый Казенный пер., 5а.

Glubokova E.A., Junior Research Associate, Laboratory of Experimental Virology

105064, Moscow, Malyi Kazennyi lane, 5a.

prototype73.ake@yandex.ruКарташоваН. П.KartashovaN. P.

Карташова Н.П. – младший научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии

105064, Москва, Малый Казенный пер., 5а.

Kartashova N.P., Junior Research Associate, Laboratory of Experimental Virology

105064, Moscow, Malyi Kazennyi lane, 5a.

nadezdakartasova10571@gmail.comФедякинаИ. Т.FedyakinaI. T.

Федякина И.Т. – ведущий научный сотрудник лаборатории экологии вирусов

Москва

Fedyakina I.T., Leading Research Associate, Laboratory of Virus Ecology

Moscow

aap1309@gmail.comСвитичО. А.SvitichO. A.

Свитич О.А. – д.м.н., член-корр. РАН, директор

105064, Москва, Малый Казенный пер., 5а.

Svitich O.A., PhD, MD (Medicine), Corresponding Member, Russian Academy of Sciences, Director

105064, Moscow, Malyi Kazennyi lane, 5a.

svitichoa@yandex.ruЛенёваИ. А.LenevaI. A.

Ленёва И.А. – д.б.н., заведующий лабораторией экспериментальной вирусологии

105064, Москва, Малый Казенный пер., 5а.

Leneva I.A., PhD, MD (Biology), Head, Laboratory of Experimental Virology

105064, Moscow, Malyi Kazennyi lane, 5a.

wnyfd385@yandex.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова»РоссияI. Mechnikov Research Institute of Vaccines and SeraRussian FederationФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения РФРоссияN. Gamaleya National Research Center for Epidemiology and MicrobiologyRussian Federation20203001202022199110Copyright © Поромов А.А., Махмудова Н.Р., Фалынскова И.Н., Глубокова Е.А., Карташова Н.П., Федякина И.Т., Свитич О.А., Ленёва И.А., 20202020Поромов А.А., Махмудова Н.Р., Фалынскова И.Н., Глубокова Е.А., Карташова Н.П., Федякина И.Т., Свитич О.А., Ленёва И.А.Poromov A.A., Makhmudova N.R., Falynskova I.N., Glubokova E.A., Kartashova N.P., Fedyakina I.T., Svitich O.A., Leneva I.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1840

Вторичные бактериальные осложнения после гриппозной инфекции являются основной причиной летальности при гриппе. Несмотря на широкое внедрение сезонных гриппозных вакцин, противовирусных препаратов и антибиотиков, актуальным является комплексное изучение развития патогенеза вирусно-бактериальной пневмонии, в том числе и на фоне терапии. В настоящем исследовании воспроизведена модель гриппозной инфекции вирусами гриппа А подтипов А/Калифорния/04/2009МА (пандемия H1N1 2009), A/Пуэрто-Рико/8/34(H1N1), Анадырь/177/2009 (H1N1) и А/Аичи/2/69 (H3N2), а также модель сочетанной вирусно-бактериальной пневмонии последовательным заражением вирусами гриппа и грамположительными бактериями Staphylococcus aureus. В работе оценены особенности гриппозной инфекции с учетом самого патогена (подтип вируса, заражающая доза, размножение вируса в легких), состояния организма (выживаемость, средняя продолжительность жизни, изменение веса мышей), его иммунной системы (продукция про- и противовоспалительных цитокинов в легких мышей) в том числе на фоне противовирусной (осельтамивиром) и антибактериальной (цефуроксимом) терапии. Патогенез гриппа А после заражения мышей разными субтипами вируса по показателям смертности животных и титру вируса не различается, однако различается по скорости набора массы и выработке некоторых цитокинов (IL-10, IFNγ, TNFα). В контрольной группе, группах, зараженных вирусами гриппа А, и группе, зараженной бактериями S. aureus, гибели животных не наблюдалось. Развитие вторичной бактериальной пневмонии приводило к полной или значительной гибели животных, прирост веса не наблюдался, а концентрации IFNγ и TNFα достигали высоких значений. Среди исследованных вирусов гриппа А наиболее патогенным в модели гриппозной инфекции являлся пандемический штамм А/Калифорния/04/2009МА. Как противовирусная, так и антибактериальная терапия приводили к снижению смертности в модели вторичной бактериальной пневмонии, уменьшению титра вируса в легких и стабилизации потери веса животных по этим показателям группы терапии достоверно не отличались между собой. Уровень цитокинов IL-2, IL-10, IFNγ снижался на фоне терапии, при этом в группе, получавшей цефуроксим в большей степени, концентрации IL-10 и IFNγ в легких мышей в группах терапии различались, что может быть связано с механизмами терапевтического действия исследуемых препаратов. Таким образом, противовирусная терапия гриппозной инфекции и комбинированная терапия вирусно-бактериальной пневмонии могут являться эффективным инструментом снижения летальности при гриппе.

Secondary bacterial infections after influenza virus infection further increase morbidity and mortality due to influenza. Despite of seasonal influenza vaccination, antiviral drugs and antibiotics are widely used in viral/bacterial pneumonia therapy. Therefore, further comprehensive study of the infection pathogenesis is relevant. Murine models for influenza virus infection were reproduced with different virus subtypes A/California/04/2009MA (pandemic H1N1 2009), A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) and A/Aichi/2/69 (H3N2), Anadyr/177/2009 (H1N1) and for post-influenza bacterial pneumonia caused by the Gram-positive Staphylococcus aureus. After the infection occurs, its pathogenic features were detected by daily monitoring the mortality (survival) and morbidity rate (body weight loss) and, in addition, viral pathogenesis also was evaluated by assessing virus replication (viral titer) and humoral immune responses (production of pro- and anti-inflammatory cytokines) in respiratory tract of infected mice including during antiviral (oseltamivir) and antibacterial (cefuroxime) therapy. Mortality and virus titer in the infected mice did not differ significantly between the groups of different influenza A virus subtypes. However, production of cytokines (IL-10, IFNg, TNFa) and weight gain proved to be different. Mortality of the mice reached 100% after secondary bacterial infection, whereas IFNg and TNFa levels in mice lung increased reached maximal values in the treated groups. Viral subtype A/California/04/2009MA of influenza A was most pathogenic in mouse model of secondary bacterial pneumonia. Antiviral and antibacterial treatment caused a decrease in mortality, reduced viral titers in lungs, and retain body weight gain of mice. According to these points, the treatment groups did not significantly differ from each other. At the same time, it should be noted that the cytokine production significantly decreased in the treated groups, and IL-10 and IFNg levels in lungs were different, that may be due to therapeutic mechanisms of these drugs. Thus, antiviral therapy for influenza infection and combination therapy for viralbacterial pneumonia can be an effective tool to reduce mortality of influenza.

гриппStaphylococcus aureusвторичная бактериальная пневмонияосельтамиврцефуроксимцитокиныinfluenzaStaphylococcus aureussecondary bacterial pneumoniaoseltamivrcefuroximecytokineReferencesЛенева И.А., Леонова Е.И., Махмудова Н.Р., Фалынскова, И.Н. Федякина И.Т., Зверев В.В. Разработка экспериментальной модели сочетанной вирусно-бактериальной пневмонии // Вопросы вирусологии, 2015. T. 60, № 5. С. 27-31. [Leneva I.А., Leonova E.I., Маkhmudоvа N.R., Falynskova I.N., Fedyakina I.Т., Zverev V.V., Mikhailova N.A. Experimental model of secondary bacterial pneumonia after influenza. Voprosy virusologii = Problems of Virology, 2015, Vol. 60, no. 5, pp. 27-31. (In Russ.)]Leneva I.А., Leonova E.I., Маkhmudоvа N.R., Falynskova I.N., Fedyakina I.Т., Zverev V.V., Mikhailova N.A. Experimental model of secondary bacterial pneumonia after influenza. Voprosy virusologii = Problems of Virology, 2015, Vol. 60, no. 5, pp. 27-31. (In Russ.)Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. J. R. Stat. Soc. Ser. B., 1995, Vol. 57, no. 1, pp. 289-300.Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. J. R. Stat. Soc. Ser. B., 1995, Vol. 57, no. 1, pp. 289-300.Caini S., Kroneman M., Wiegers T., El Guerche-Seblain C., Paget J. Clinical characteristics and severity of influenza infections by virus type, subtype, and lineage: A systematic literature review. Influenza Other Respir Viruses, 2018, Vol. 12, no. 6, pp. 780-792.Caini S., Kroneman M., Wiegers T., El Guerche-Seblain C., Paget J. Clinical characteristics and severity of influenza infections by virus type, subtype, and lineage: A systematic literature review. Influenza Other Respir Viruses, 2018, Vol. 12, no. 6, pp. 780-792.Fukuyama S., Kawaoka Y. The pathogenesis of influenza virus infections: the contributions of virus and host factors. Curr. Opin. Immunol., 2011, Vol. 23, no. 4, pp. 481-486.Fukuyama S., Kawaoka Y. The pathogenesis of influenza virus infections: the contributions of virus and host factors. Curr. Opin. Immunol., 2011, Vol. 23, no. 4, pp. 481-486.Govorkova E.A., Leneva I.A., Goloubeva O.G., Bush K., Webster R.G. Comparison of efficacies of RWJ270201, zanamivir, and oseltamivir against H5N1, H9N2, and other avian influenza viruses. Antimicrob. Agents Chemother., 2001, Vol. 45, no. 10, pp. 2723-2732.Govorkova E.A., Leneva I.A., Goloubeva O.G., Bush K., Webster R.G. Comparison of efficacies of RWJ270201, zanamivir, and oseltamivir against H5N1, H9N2, and other avian influenza viruses. Antimicrob. Agents Chemother., 2001, Vol. 45, no. 10, pp. 2723-2732.Harrington D. Linear rank tests in survival analysis. Encyclopedia of biostatistics, 2005. 6100 p.Harrington D. Linear rank tests in survival analysis. Encyclopedia of biostatistics, 2005. 6100 p.Iverson A.R., Boyd K.L., McAuley J.L., Plano L.R., Hart M.E., McCullers J.A. Influenza virus primes mice for pneumonia from Staphylococcus aureus. J. Infect. Dis., 2011, Vol. 203, no. 6, pp. 880-888.Iverson A.R., Boyd K.L., McAuley J.L., Plano L.R., Hart M.E., McCullers J.A. Influenza virus primes mice for pneumonia from Staphylococcus aureus. J. Infect. Dis., 2011, Vol. 203, no. 6, pp. 880-888.Kamal R.P., Alymova I.V., York I.A. Evolution and Virulence of Influenza A Virus Protein PB1-F2. Int. J. Mol. Sci., 2017, Vol. 19, no. 1, E96. doi: 10.3390/ijms19010096.Kamal R.P., Alymova I.V., York I.A. Evolution and Virulence of Influenza A Virus Protein PB1-F2. Int. J. Mol. Sci., 2017, Vol. 19, no. 1, E96. doi: 10.3390/ijms19010096.Karlström Å., Boyd K.L., English B.K., McCullers J.A. Treatment with protein synthesis inhibitors improves outcomes from secondary bacterial pneumonia following influenza. J. Infect. Dis,. 2009, Vol. 199, no. 3, pp. 311-319.Karlström Å., Boyd K.L., English B.K., McCullers J.A. Treatment with protein synthesis inhibitors improves outcomes from secondary bacterial pneumonia following influenza. J. Infect. Dis,. 2009, Vol. 199, no. 3, pp. 311-319.Legand A., Briand S., Shindo N., Brooks W.A., de Jong M.D., Farrar J., Aguilera X., Hayden F.G. Addressing the public health burden of respiratory viruses: the Battle against Respiratory Viruses (BRaVe) Initiative. Future Virol., 2013, Vol. 8, no. 10, pp. 953-968.Legand A., Briand S., Shindo N., Brooks W.A., de Jong M.D., Farrar J., Aguilera X., Hayden F.G. Addressing the public health burden of respiratory viruses: the Battle against Respiratory Viruses (BRaVe) Initiative. Future Virol., 2013, Vol. 8, no. 10, pp. 953-968.Raj R.S., Bonney E.A., Phillippe M. Influenza, immune system, and pregnancy. Reprod. Sci., 2014, Vol. 21, no. 12, pp. 1434-1451.Raj R.S., Bonney E.A., Phillippe M. Influenza, immune system, and pregnancy. Reprod. Sci., 2014, Vol. 21, no. 12, pp. 1434-1451.Shindo N. Making progress on the WHO public health research agenda for influenza. Influenza Other Respir Viruses, 2013, Vol. 7, Suppl. 2, pp. 1-3.Shindo N. Making progress on the WHO public health research agenda for influenza. Influenza Other Respir Viruses, 2013, Vol. 7, Suppl. 2, pp. 1-3.Sladkova T., Kostolansky F. The role of cytokines in the immune response to influenza A virus infection. Acta Virol., 2006, Vol. 50, no. 3, pp. 151-162.Sladkova T., Kostolansky F. The role of cytokines in the immune response to influenza A virus infection. Acta Virol., 2006, Vol. 50, no. 3, pp. 151-162.Smith M.W., Schmidt J.E., Rehg J.E., Orihuela C.J., McCullers J.A. Induction of pro- and anti-inflammatory molecules in a mouse model of pneumococcal pneumonia after influenza. Comp. Med., 2007, Vol. 57, no. 1, pp. 82-89.Smith M.W., Schmidt J.E., Rehg J.E., Orihuela C.J., McCullers J.A. Induction of pro- and anti-inflammatory molecules in a mouse model of pneumococcal pneumonia after influenza. Comp. Med., 2007, Vol. 57, no. 1, pp. 82-89.Srivastava B., Błażejewska P., Hessmann M., Bruder D., Geffers R., Mauel S., Gruber A.D., Schughart K. Host genetic background strongly influences the response to influenza A virus infections. PLoS ONE, 2009, Vol. 4, no. 3, e4857. doi: 10.1371/journal.pone.0004857.Srivastava B., Błażejewska P., Hessmann M., Bruder D., Geffers R., Mauel S., Gruber A.D., Schughart K. Host genetic background strongly influences the response to influenza A virus infections. PLoS ONE, 2009, Vol. 4, no. 3, e4857. doi: 10.1371/journal.pone.0004857.Teijaro J.R. The role of cytokine responses during influenza virus pathogenesis and potential therapeutic options. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2015, Vol. 386, pp. 3-22.Teijaro J.R. The role of cytokine responses during influenza virus pathogenesis and potential therapeutic options. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2015, Vol. 386, pp. 3-22.van Reeth K. Cytokines in the pathogenesis of influenza. Vet. Microbiol., 2000, Vol. 74, no. 1-2, pp. 109-116.van Reeth K. Cytokines in the pathogenesis of influenza. Vet. Microbiol., 2000, Vol. 74, no. 1-2, pp. 109-116.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.