mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-EOT-1836mimmun-1836Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESУровень экспрессии Toll-подобных рецепторов изменяется в эмоциогенных структурах мозга крыс в условиях длительной алкоголизации и при отмене этанолаExpression of Toll-like receptors in emotiogenic structures of rat brain is changed under longterm alcohol consumption and ethanol withdrawalhttps://orcid.org/0000-0002-8318-9069АйрапетовМ. И.AirapetovM. I.

Айрапетов М.И. – к.м.н., доцент, отдел нейрофармакологии имени С.В. Аничкова; кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, 12.

Airapetov M.I., PhD (Medicine), Associate Professor, S. Anichkov Department of Neuropharmacology; Department of Pharmacology with a Course of Clinical Pharmacology and Pharmacoeconomics

197376, Russian Federation, St. Petersburg, Acad. Pavlov str., 12.

interleukin1b@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0269-6078ЕрескоС. О.EreskoS. O.

Ереско С.О. – аспирант, мегафакультет биотехнологий и низкотемпературных систем

Eresko S.O., Postgraduate Student, Mega-faculty of Biotechnologies and Low-temperature Systems

St. Petersburg

erescko.sergei@yandex.ruБычковЕ. Р.BychkovE. R.

Бычков Е.Р. – к.м.н., заведующий лабораторией, отдел нейрофармакологии имени С.В. Аничкова

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, 12.

Bychkov E.E., PhD (Medicine), Head of Laboratory, S. Anichkov Department of Neuropharmacology

197376, Russian Federation, St. Petersburg, Acad. Pavlov str., 12.

bychkov@mail.ruЛебедевА. А.LebedevA. A.

Лебедев А.А. – д.б.н., профессор, заведующий лабораторией, отдел нейрофармакологии имени С.В. Аничкова

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, 12.

Lebedev A.A., PhD, MD (Biology), Professor, Head of Laboratory, S. Anichkov Department

197376, Russian Federation, St. Petersburg, Acad. Pavlov str., 12.

aalebedev-iem@rambler.ruШабановП. Д.ShabanovP. D.

Шабанов П.Д. – д.м.н., профессор, заведующий отделом нейрофармакологии имени С.В. Аничкова; кафедра фармакологии

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, 12.

Shabanov P.D., PhD, MD (Medicine), Professor, Head, S. Anichkov Department of Neuropharmacology

197376, Russian Federation, St. Petersburg, Acad. Pavlov str., 12.

pdshabanov@mail.ruФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения РФРоссияInstitute of Experimental Medicine; St. Petersburg State Medical Pediatric UniversityRussian FederationФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский национальный исследовательский университет информационных технологий, механики и оптики»РоссияSt. Petersburg State University of Information Technologies, Mechanics and OpticsRussian FederationФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»РоссияInstitute of Experimental MedicineRussian FederationФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова»РоссияInstitute of Experimental Medicine; S. Kirov Military Medical AcademyRussian Federation2020290120202217786Copyright © Айрапетов М.И., Ереско С.О., Бычков Е.Р., Лебедев А.А., Шабанов П.Д., 20202020Айрапетов М.И., Ереско С.О., Бычков Е.Р., Лебедев А.А., Шабанов П.Д.Airapetov M.I., Eresko S.O., Bychkov E.R., Lebedev A.A., Shabanov P.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1836

Исследования последних лет предоставили убедительные доказательства того, что длительное употребление этанола приводит к активации механизмов нейроиммунной сигнализации. В последнее время большое внимание исследователей направлено на изучение toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors, TLRs), которые играют одну из ключевых ролей в механизмах активации врожденной иммунной системы в структурах головного мозга впоследствии употребления алкоголя. Известно, что активация TLRs приводит к высвобождению многих провоспалительных цитокинов с вытекающим отсюда нейровоспалительным процессом. Имеются предположения, что TLRs могут быть вовлечены и в модуляцию нейромедиаторных систем головного мозга, внося тем самым свой вклад в формирование патологической зависимости к этанолу. Цель нашей работы заключалась в исследовании уровня экспрессии генов TLRs (TLR3, TLR4, TLR7) и генов провоспалительных цитокинов (IL-1β, CCL2) в различных структурах мозга крыс (миндалевидное тело, гиппокамп, медиальная энторинальная кора, стриатум) в условиях длительной алкоголизации и на разных сроках отмены этанола, что ранее исследователями не изучалось.

Длительная алкоголизация крыс этанолом не привела к изменениям уровней мРНК TLRs в исследуемых структурах головного мозга крыс, за исключением повышения уровня мРНК TLR3 в гиппокампе длительно алкоголизированных крыс и небольшого увеличения уровня мРНК TLR3 в mEC. Однако экспрессия генов TLRs подвергается изменениям во всех исследуемых нами структурах головного мозга крыс на разных сроках отмены алкоголя. При этом особого внимания заслуживает повышенный уровень экспрессии как TLRs, так и провоспалительных генов в период отмены алкоголя в гиппокампе мозга крыс, что свидетельствует о наличии стойкого нейровоспалительного процесса в данной структуре мозга в период отмены алкоголя, которая, вероятно, поддерживается при участии TLR-зависимой сигнализации. Изучение механизмов активации воспалительного процесса посредством TLR-зависимой сигнализации в различных структурах мозга может открыть новые мишени с целью воздействия на них лекарственными препаратами. Такие лекарственные средства могут быть использованы в комплексной терапии алкоголизма.

Recent studies have provided strong evidence that long-term ethanol consumption leads to activation the mechanisms of neuroimmune signaling. Recently, much attention has been focused on the study of toll-like receptors (Toll-like receptors, TLRs), which play one of the key roles in the mechanisms of activation of the innate immune system in brain structures subsequently ethanol consumption. It is known that the activation of TLRs leads to the release of many proinflammatory cytokines with the resulting neuroinflammatory process. There are suggestions that TLRs may also be involved in the modulation of neurotransmitter systems of the brain, thereby contributing to the formation of pathological dependence on ethanol. The goal of our work was to study the level of expression the genes of TLRs (TLR3, TLR4, TLR7) and pro-inflammatory cytokine genes (IL-1β, CCL2) in the rat brain (amygdala, hippocampus, medial entorhinal cortex, striatum) under conditions of prolonged alcoholization and on different periods of alcohol withdrawal, which was previously not studied by researchers. Prolonged alcoholization of rats with ethanol did not lead to changes in levels mRNA of TLRs in the studied structures of the rat brain, with the exception of a small increase in the level of TLR3 mRNA in the hippocampus of prolonged alcoholized rats and a slight increase in the level of TLR3 mRNA in mEC. However, gene expression of TLRs undergoes changes in all the structures of the rat brain studied by us at different periods of alcohol withdrawal. The increased level of expression of both TLRs and proinflammatory genes in the period of alcohol withdrawal in the rat brain hippocampus deserves special attention, which indicates the presence of a persistent neuroinflammatory process in this brain structure in the period of alcohol withdrawal, which is probably supported with the participation of TLR-dependent signaling. The study of the mechanisms of inflammatory process activation by TLR-dependent signaling in different brain structures can open new targets for drug exposure. Such drugs can be used in the treatment of alcoholism.

мозггиппокампалкоголизмотмена алкоголяToll-подобные рецепторынейровоспалениеbrainhippocampusalcoholismalcohol withdrawalToll-like receptorsneuroinflammationReferencesАйрапетов М.И., Сексте Э.А., Ереско С.О., Бычков Е.Р. Лебедев А.А., Шабанов П.Д. Хроническая алкоголизация приводит к изменению уровня мРНК рецептора орексина первого типа (OX1R) в эмоциогенных структурах мозга крыс // Биомедицинская химия, 2018. Т. 64, № 5. С. 451-454. [Airapetov M.I., Sekste E.A., Eresko S.O., Bychkov E.R., Lebedev A.A., Shabanov P.D. Chronic alcoholism leads to a change in the level of mRNA of the receptor of the first type of orexin (OX1R) in emotiogenic structures of the brain of rats. Biomeditsinskaya khimiya = Biomedical Chemistry, 2018, Vol. 64, no. 5, pp. 451-454. (In Russ.)]Airapetov M.I., Sekste E.A., Eresko S.O., Bychkov E.R., Lebedev A.A., Shabanov P.D. Chronic alcoholism leads to a change in the level of mRNA of the receptor of the first type of orexin (OX1R) in emotiogenic structures of the brain of rats. Biomeditsinskaya khimiya = Biomedical Chemistry, 2018, Vol. 64, no. 5, pp. 451-454. (In Russ.)Айрапетов М.И., Ереско С.О., Сексте Э.А., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д. Употребление алкоголя приводит к активации нейроиммунной системы посредством белка HMGB1 // Наркология, 2019. Т. 18, № 5. С. 96-102. [Airapetov M.I., Eresko S.O., Sekste E.A., Lebedev A.A., Bychkov E.R., Shabanov P.D. The use of alcohol leads to activation of the neuroimmune system via protein HMGB1. Narkologiya = Narcology, 2019, Vol. 18, no. 5, pp. 96-102. (In Russ.)].Airapetov M.I., Eresko S.O., Sekste E.A., Lebedev A.A., Bychkov E.R., Shabanov P.D. The use of alcohol leads to activation of the neuroimmune system via protein HMGB1. Narkologiya = Narcology, 2019, Vol. 18, no. 5, pp. 96-102. (In Russ.).Айрапетов М.И., Хохлов П.П., Бычков Е.Р., Сексте Э.А., Якушина Н.Д., Лебедев А.А., Лавров Н.В., Шабанов П.Д. Влияние алкоголизации матерей на активность грелиновой системы в пренатальный и ранний постнатальный периоды развития у потомства крыс // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии, 2015. Т. 13, № 2. С. 10-13. [Airapetov M.I., Khokhlov P.P., Bychkov E.R., Sekste E.A., Yakushina N.D., Lebedev A.A., Lavrov N.V., Shabanov P.D. Influence of alcoholization of mothers on the activity of the grelin system in the prenatal and early postnatal periods of development in the offspring of rats. Obzory po klinicheskoy farmakologii i lekarstvennoy terapii = Reviews of Clinical Pharmacology and Drug Therapy, 2015, Vol. 13, no. 2, pp. 10-13. (In Russ.)]Airapetov M.I., Khokhlov P.P., Bychkov E.R., Sekste E.A., Yakushina N.D., Lebedev A.A., Lavrov N.V., Shabanov P.D. Influence of alcoholization of mothers on the activity of the grelin system in the prenatal and early postnatal periods of development in the offspring of rats. Obzory po klinicheskoy farmakologii i lekarstvennoy terapii = Reviews of Clinical Pharmacology and Drug Therapy, 2015, Vol. 13, no. 2, pp. 10-13. (In Russ.)Айрапетов М.И., Ереско С.О., Сексте Э.А., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д. Отмена хронической алкоголизации приводит к увеличению количества мРНК CRFR2 в вентральной тегментальной области мозга у крыс // Биомедицинская химия, 2019. Т. 65, № 5. С. 385-387. [Airapetov M.I., Eresko S.O., Sekste E.A., Lebedev A.A., Bychkov E.R., Shabanov P.D. Ethanol withdrawal leads to an increase in the CRFR2 mRNA level in the ventricular tegmental region of the rat brain. Biomeditsinskaya khimiya = Biomedical Chemistry, 2019, Vol. 65, no. 5, pp. 385-387. (In Russ.)].Airapetov M.I., Eresko S.O., Sekste E.A., Lebedev A.A., Bychkov E.R., Shabanov P.D. Ethanol withdrawal leads to an increase in the CRFR2 mRNA level in the ventricular tegmental region of the rat brain. Biomeditsinskaya khimiya = Biomedical Chemistry, 2019, Vol. 65, no. 5, pp. 385-387. (In Russ.).Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунология образраспознающих рецепторов. М.: Ленанд, 2017. 256 с. [Lebedev K.A., Ponyakina I.D. Immunology of image-recognizing receptors]. Moscow: Lenand, 2017. 256 p.Lebedev K.A., Ponyakina I.D. Immunology of image-recognizing receptors. Moscow: Lenand, 2017. 256 p.Трухачева Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica. M.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 384 с. [Trukhacheva N.V. Mathematical statistics in biomedical research with the use of Statistica]. Moscow: GEOTAR-Media, 2012. 384 p.Trukhacheva N.V. Mathematical statistics in biomedical research with the use of Statistica. Moscow: GEOTAR-Media, 2012. 384 p.Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Стрельцов В.Ф. Гормональные механизмы подкрепления. СПб.: Элби-СПб, 2008. 272 с. [Shabanov P.D., Lebedev A.A., Streltsov V.F. Hormonal mechanisms of reinforcement]. St. Petersburg: Elby-SPb, 2008. 272 p.Shabanov P.D., Lebedev A.A., Streltsov V.F. Hormonal mechanisms of reinforcement. St. Petersburg: Elby-SPb, 2008. 272 p.Blednov Y.A., Black M., Βenavidez J.M., da Costa A., Mayfield J., Harris R.A. Sedative and motor incoordination effects of ethanol in mice lacking CD14, TLR2, TLR4, or MyD88. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2017, Vol. 41, no. 3, pp. 531-540.Blednov Y.A., Black M., Βenavidez J.M., da Costa A., Mayfield J., Harris R.A. Sedative and motor incoordination effects of ethanol in mice lacking CD14, TLR2, TLR4, or MyD88. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2017, Vol. 41, no. 3, pp. 531-540.Blednov Y.A., Ponomarev I., Geil C., Bergeson S., Koob G.F., Harris R.A. Neuroimmune regulation of alcohol consumption: behavioral validation of genes obtained from genomic studies. Addict. Βiol., 2012, Vol. 17, pp. 108-120.Blednov Y.A., Ponomarev I., Geil C., Bergeson S., Koob G.F., Harris R.A. Neuroimmune regulation of alcohol consumption: behavioral validation of genes obtained from genomic studies. Addict. Βiol., 2012, Vol. 17, pp. 108-120.Coleman L.G., Crews F.T. Innate immune signaling and alcohol use disorders. Handb. Exp. Pharmacol., 2018, Vol. 248, pp. 369-396.Coleman L.G., Crews F.T. Innate immune signaling and alcohol use disorders. Handb. Exp. Pharmacol., 2018, Vol. 248, pp. 369-396.Coleman L.G., Zou J., Crews F.T. Microglial-derived miRNA let-7 and HMGB1 contribute to ethanol- induced neurotoxicity via TLR7. J. Neuroinflammation, 2017, Vol. 14, no. 1, pp. 1-15.Coleman L.G., Zou J., Crews F.T. Microglial-derived miRNA let-7 and HMGB1 contribute to ethanol- induced neurotoxicity via TLR7. J. Neuroinflammation, 2017, Vol. 14, no. 1, pp. 1-15.Coleman L.G., Zou J., Qin L., Crews F.T. HMGB1/IL-1β complexes regulate neuroimmune responses in alcoholism. Brain Βehav. Immun., 2018, Vol. 72, pp. 61-77.Coleman L.G., Zou J., Qin L., Crews F.T. HMGB1/IL-1β complexes regulate neuroimmune responses in alcoholism. Brain Βehav. Immun., 2018, Vol. 72, pp. 61-77.Crews F.T., Vetreno R.P. Neuroimmune basis of alcoholic brain damage. Int. Rev. Neurobiol., 2014, Vol. 118, pp. 315-357.Crews F.T., Vetreno R.P. Neuroimmune basis of alcoholic brain damage. Int. Rev. Neurobiol., 2014, Vol. 118, pp. 315-357.Crews F.T., Vetreno R.P. Mechanisms of neuroimmune gene induction I alcoholism. Psychopharmacology, 2016, Vol. 233, pp. 1543-1557.Crews F.T., Vetreno R.P. Mechanisms of neuroimmune gene induction I alcoholism. Psychopharmacology, 2016, Vol. 233, pp. 1543-1557.Crews F.T., Walter T.J., Coleman L.G., Vetreno R.P. Toll-like receptor signaling and stages of addiction. Psychopharmacology, 2017, Vol. 234, no. 9-10, pp. 1483-1498.Crews F.T., Walter T.J., Coleman L.G., Vetreno R.P. Toll-like receptor signaling and stages of addiction. Psychopharmacology, 2017, Vol. 234, no. 9-10, pp. 1483-1498.Guerri C., Pascual M. Impact of neuroimmune activation induced by alcohol or drug abuse on adolescent brain development. Int. J. Dev. Neurosci., 2019. Vol. 77, pp. 89-98.Guerri C., Pascual M. Impact of neuroimmune activation induced by alcohol or drug abuse on adolescent brain development. Int. J. Dev. Neurosci., 2019. Vol. 77, pp. 89-98.Paxinos G., Watson Ch. The rat brain in stereotaxic coordinates: compact. 7th ed. 2017. 388 p.Paxinos G., Watson Ch. The rat brain in stereotaxic coordinates: compact. 7th ed. 2017. 388 p.Randall P.A., Vetreno R.P., Makhijani V.H. Crews F.T., Βesheer J. The Toll-like receptor 3 agonist poly(I:C) induces rapid and lasting changes in gene expression related to glutamatergic function and increases ethanol selfadministration in rats. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2018, Vol. 43, no. 1, pp. 48-60.Randall P.A., Vetreno R.P., Makhijani V.H. Crews F.T., Βesheer J. The Toll-like receptor 3 agonist poly(I:C) induces rapid and lasting changes in gene expression related to glutamatergic function and increases ethanol selfadministration in rats. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2018, Vol. 43, no. 1, pp. 48-60.Shabanov P.D., Airapetov M.I., Sekste E.A., Khokhlov P.P., Lebedev A.A., Bychkov E.R., Vinogradov P.M., Roik R.O., Pavlenko V.P. Serum unacylated ghrelin concentrations and expression of GHSR mRNA in the rat brain structures after chronic alcoholization and ethanol withdrawal. Eur. Neuropsychopharmacology, 2014, Vol. 24, Suppl. 2, p. 653.Shabanov P.D., Airapetov M.I., Sekste E.A., Khokhlov P.P., Lebedev A.A., Bychkov E.R., Vinogradov P.M., Roik R.O., Pavlenko V.P. Serum unacylated ghrelin concentrations and expression of GHSR mRNA in the rat brain structures after chronic alcoholization and ethanol withdrawal. Eur. Neuropsychopharmacology, 2014, Vol. 24, Suppl. 2, p. 653.Warden A.S., Azzam M., DaCosta A., Mason S., Blednov Y.A., Messing R.O., Harris R.A. Toll-like receptor 3 dynamics in female C57BL/6J mice: Regulation of alcohol intake. Brain Behav. Immun., 2018, Vol. 77, pp. 66-76.Warden A.S., Azzam M., DaCosta A., Mason S., Blednov Y.A., Messing R.O., Harris R.A. Toll-like receptor 3 dynamics in female C57BL/6J mice: Regulation of alcohol intake. Brain Behav. Immun., 2018, Vol. 77, pp. 66-76.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.