References

mimmun

Медицинская иммунология

Medical Immunology (Russia)

1563-06252313-741X

SPb RAACI

10.15789/1563-0625-2019-3-495-502

mimmun-1823

Research Article

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ORIGINAL ARTICLES

ИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ КОНТРОЛИРУЕМОГО И ЧАСТИЧНО КОНТРОЛИРУЕМОГО ТЕЧЕНИЯ

IMMUNE MECHANISMS FOR DEVELOPMENT OF CONTROLLED AND PARTIALLY CONTROLLED ASTHMA

Виткина

Т. И.

Vitkina

T. I.

д.б.н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории биомедицинских исследований

690105, г. Владивосток, ул. Русская, 73г.Тел.: 8 (423) 278-82-01, 278-82-02.

PhD, MD (Biology), Professor, Leading Research Associate, Laboratory of Biomedical Research

690105, Vladivostok, Russkaya str., 73g.Phone: 7 (423) 278-82-01, 278-82-02.

tash30@mail.ru

Новгородцева

Т. П.

Novgorodtseva

T. P.

д.б.н., профессор, заместитель директора по научно-исследовательской работе

г. Владивосток

PhD, MD (Biology), Professor, Deputy Director for Research

Vladivostok

Калинина

Е. П.

Kalinina

E. P.

д.м.н., директор

PhD, MD (Medicine), Director

Лобанова

Е. Г.

Lobanova

E. G.

к.м.н., врач-иммунолог

PhD (Medicine), Clinical Immunologist

Антонюк

М. В.

Antonyuk

M. V.

д.м.н., профессор, заведующая лабораторией восстановительного лечения

г. Владивосток

PhD, MD (Medicine), Head, Laboratory of Rehabilitative Treatment

Vladivostok

Владивостокский филиал ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» – Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного леченияРоссияVladivostok Branch, Far Eastern Scientific Center of Respiration Physiology and Pathology, Institute of Medical Climatology and Rehabilitative TreatmentRussian Federation

ООО «Мой доктор», г. ВладивостокРоссияMoy Doctor LLC, VladivostokRussian Federation

2019

12072019

213495502

2019

Виткина Т.И., Новгородцева Т.П., Калинина Е.П., Лобанова Е.Г., Антонюк М.В.

Vitkina T.I., Novgorodtseva T.P., Kalinina E.P., Lobanova E.G., Antonyuk M.V.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1823

Несмотря на значительный объем исследований, посвященных выявлению иммунных механизмов развития бронхиальной астмы (БА), вопросы формирования различных фенотипов при данной патологии нуждаются в дальнейшем изучении. Цель – проанализировать функциональную активность субпопуляций Th1-, Th2- и Th17-лимфоцитов и установить особенности воспалительного процесса при контролируемой и частично контролируемой БА.

Обследовано 84 пациента, разделенных на 2 группы в зависимости от контроля симптомов и течения БА. В I группу вошло 45 человек с контролируемым течением БА, во II группу – 39 человек с частично контролируемым течением БА. Субпопуляции Th1-, Th2- и Th17-лимфоцитов оценивали по уровню цитокинов в сыворотке крови (TNFα, IFNγ, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17А) методом проточной цитометрии.

Исследование показало наличие мультитипности T-хелперного (Th) иммунного ответа у больных БА, характер которого зависит от степени контроля заболевания. У больных БА контролируемого течения были выявлены Th2 (62%), Th1/Th2 (20%) и Th1 (18%) типы иммунного ответа. В группе больных частично контролируемой БА были установлены Th2/Th17 (49%), Th1/Th17 (13%) и Th17 (37%) типы иммунного ответа. Показано, что развитие Th1-иммунного ответа у пациентов с контролируемым течением БА индуцируется внутриклеточными инфекциями. Формирование Th1/Th2-фенотипа связано с наличием хронических очагов бактериальной инфекции и персистированием вирусной инфекции в организме. Данный фенотип может служить индикатором утяжеления течения БА. Изучение роли превалирующего типа иммунного ответа в развитии частично контролируемой БА показало, что активация Th17-лимфоцитов способствует затяжному течению болезни. Какой бы ни был первоначальный фенотип, развитие Th17-зависимого иммунного ответа – это результат длительного системного персистирующего воспаления.

Представления о ключевой роли Th1/Th2-баланса в развитии БА сменяются пониманием того, что в этот процесс также вовлечены Th17-лимфоциты, и Th1/Th17-, Th2/Th17-фенотипы являются полярными крайностями этого заболевания. Выявление интенсивности и характера воспаления при БА позволит провести более объективную оценку применяемой терапии и выбрать дальнейшую тактику лечения.

Despite a significant amount of works specifying immune mechanisms of bronchial asthma (BA), different phenotypes observed in this pathology need to be studied. The aim of present study was to analyze functional activity of Th1, Th2 и Th17 lymphocytes, and to determine features of inflammation in controlled and partly controlled asthma.

We examined eighty-four BA patients that were divided into 2 groups, depending on the control of symptoms and the clinical course of BA. Group I included 45 patients with controlled BA, whereas group II included 39 patients with partially controlled asthma. The subsets of Th1, Th2, and Th17 lymphocytes were assessed by serum cytokine levels (TNFα, IFNγ, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A) using flow cytometry technique.

The results of this study were as follows: we have shown a combined T-helper (Th) immune response in asthma patients, with its origin depending on the degree of the disease control. Th2 (62%), Th1/Th2 (20%) and Th1 (18%) types of immune response have been detected in the patients with controlled BA. Th2/Th17 (49%), Th1/Th17 (13%) and Th17 (37%) types of immune response have been identified in the patients with partially controlled BA. It has been shown, that Th1 immune response in patients with controlled asthma is induced by intracellular infection. The formation of the Th1/Th2 phenotype is associated with a site of chronic bacterial infection revealed, and with persistence of viral infection in the body. This phenotype can be used as an indicator of asthma worsening. Further studies in the role of prevalent immune response type in the development of partially controlled BA have shown that activation of Th17 lymphocytes is associated with prolonged course of the disease. Irrespectively of initial phenotype, the development of Th17-dependent immune response seems to result from a durable systemic persistent inflammation.

The views on the key role of Th1/Th2 balance in the development of asthma are accomplished by evidence of Th17 lymphocyte involvement into the process, and Th1/Th17, Th2/Th17 phenotypes seem to be the polar features of the disease. Estimation of intensity and phenotype of inflammation in BA will permit a more objective evaluation of the therapy applied, and to choose further management strategies.

контролируемая бронхиальная астмачастично контролируемая бронхиальная астматип Т-хелперного иммунного ответаTh-клеткицитокиныклинико-иммунологические особенности

controlled asthmapartially controlled asthmaTh cellscytokinestype of T helper immune responseclinical and immunological features

References1

Денисенко Ю.К., Новгородцева Т.П., Жукова Н.В., Антонюк М.В., Лобанова Е.Г., Калинина Е.П. Ассоциация метаболизма жирных кислот с системной воспалительной реакцией при хронических заболеваниях органов дыхания // Биомедицинская химия, 2016. Т. 62, № 3. С. 341-347.

Denisenko Yu.K., Novgorodtseva T.P., Zhukova N.V., Antonyuk M.V., Lobanova E.G., Kalinina E.P. Association of fatty acid metabolism with systemic inflammatory response in chronic respiratory diseases. Biomeditsinskaya khimiya = Biomedical Chemistry, 2016, Vol. 62, no. 3, pp. 341-347. (In Russ.)

Курбачева О.М., Павлова К.С. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии // Российский аллергологический журнал, 2013. № 1. С. 15-24.

Kurbacheva O.M., Pavlova K.S. Phenotypes and endotypes of bronchial asthma: from pathogenesis and clinical picture to the choice of therapy. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Allergology, 2013, no. 1, pp. 15-24.(In Russ.)

Лобанова Е.Г., Калинина Е.П., Денисенко Ю.К., Виткина Т.И. Особенности регуляции воспаления у пациентов с бронхиальной астмой // Аллергология и иммунология, 2016. Т. 17, № 1. С. 33.

Lobanova E.G., Kalinina E.P., Denisenko Yu.K., Vitkina T.I. The features of the regulation of inflammation in patients with bronchial asthma. Allergologiya i immunologiya = Allergology and Immunology, 2016, Vol. 17, no. 1, p. 33. (In Russ.)

Лобанова Е.Г., Калинина Е.П., Денисенко Ю.К. Особенности содержания цитокинов Th1- и Th17-лимфоцитов у лиц с хронической обструктивной болезнью легких // Медицинская иммунология, 2016. Т. 18, № 3. С. 287-290. doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-287-290.

Lobanova E.G., Kalinina E.P., Denisenko Yu.K. Cytokine contents in Th1- and Th17-type lymphocytes in chronic obstructive pulmonary disease. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2016, Vol. 18, no. 3, pp. 287-290. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-287-290.

Ненашева Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии // Практическая пульмонология, 2014. № 2. С. 2-11.

Nenasheva N.M. Phenotypes of bronchial asthma and the choice of therapy. Prakticheskaya pulmonologiya = Practical Pulmonology, 2014, no. 2, pp. 2-11. (In Russ.)

Нурдина М.С., Купаев В.И. Взаимосвязь уровня IL-17, IL-10 со степенью контроля бронхиальной астмы // Вестник современной клинической медицины, 2017. Т. 10, № 3. С. 35-38.

Nurdina M.S., Kupaev V.I. Correlation between serum IL-17 and IL-10 level and asthma control. Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny = Bulletin of Contemporary Clinical Medicine, 2017, Vol. 10, no. 3, pp. 35-38.(In Russ.)

Смольникова М.В., Смирнова С.В., Ильенкова Н.А., Коноплева О.С. Иммунологические маркеры неконтролируемого течения атопической бронхиальной астмы у детей // Медицинская иммунология, 2017. Т. 19, № 4. С. 453-460. doi:10.15789/1563-0625-2017-4-453-460.

Smolnikova M.V., Smirnova S.V., Ilyenkova N.A., Konopleva O.S. Immunological markers of uncontrolled atopic bronchial asthma in children. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2017, Vol. 19, no. 4, pp. 453-460. (In Russ.) doi:10.15789/1563-0625-2017-4-453-460.

Титова Н.Д., Новикова В.И. Оценка иммунокоррегирующего эффекта глюкозаминил-мурамилпептида при бронхиальной астме у детей // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2017. № 1. С. 31-36.

Titova N.D., Novikova V.I. Characteristics of the immunocorrecting effect of glucosamine-muramylpeptide in cases of bronchial asthma in children. Immunopatologiya, allergologiya, infektologiya = Immunopathology, Allergology, Infectology, 2017, no. 1, pp. 31-36. (In Russ.)

Akbari O., Stock P., Meyer E., Kronenberg M., Sidobre S., Nakayama T., Taniguchi M., Grusby M.J., DeKruyff R.H., Umetsu D.T. Essential role of NKT cells producing IL-4 and IL-13 in the development of allergeninduced airway hyperreactivity. Nature Med., 2003, Vol. 9, no. 5, pp. 582-588.

Becerra-Díaz M., Wills-Karp M., Heller N.M. New perspectives on the regulation of type II inflammation in asthma. F1000Res, 2017, Vol. 6, p. 1014.

Cheung P.F.Y., Wong C.K., Lam C.W.K. Molecular mechanisms of cytokine and chemokine release from eosinophils activated by IL-17A, IL-17F, and IL-23: implication for Th17 lymphocytes-mediated allergic inflammation. J. Immunol., 2008, Vol. 180, no. 8, pp. 5625-5635.

Choy D.F., Hart K.M., Borthwick L.A., Shikotra A., Nagarkar D.R., Siddiqui S., Jia G., Ohri C.M., Doran E., Vannella K.M., Butler C.A., Hargadon B., Sciurba J.C., Gieseck R.L., Thompson R.W., White S., Abbas A.R., Jackman J., Wu L.C., Egen J.G., Heaney L.G., Ramalingam T.R., Arron J.R., Wynn T.A., Bradding P. TH2 and TH17 inflammatory pathways are reciprocally regulated in asthma. Sci. Transl. Med., 2015, Vol. 7, no. 301, 301ra129. doi: 10.1126/scitranslmed.aab3142.

Cosmi L., Liotta F., Maggi E., Romagnani S., Annunziato F. Th17 cells: new players in asthma pathogenesis. Allergy, 2011, Vol. 66, no. 8, pp. 989-998.

Gao H., Ying S., Dai Y. Pathological roles of neutrophil-mediated inflammation in asthma and its potential for therapy as a target. J. Immunol. Res., 2017, Vol. 2017, 3743048. doi: 10.1155/2017/3743048.

Hall S.L., Baker T., Lajoie S., Richgels P.K., Yang Y., McAlees J.W., van Lier A., Wills-Karp M., Sivaprasad U., Acciani T.H., LeCras T.D., Myers J.B., Kovacic M.B., Lewkowich I.P. IL-17A enhances IL-13 activity by enhancing IL-13-induced signal transducer and activator of transcription 6 activation. J. Allergy Clin. Immunol., 2016, Vol. 139, no. 2, pp. 462-471.

Irvin C., Zafar I., Good J., Rollins D., Christianson C., Gorska M.M., Martin R.J., Alam R. Increased frequency of dual-positive TH2/TH17 cells in bronchoalveolar lavage fluid characterizes a population of patients with severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2014, Vol. 134, no. 5, рp. 1175-1186.

Isogai S., Athiviraham A., Fraser R.S., Taha R., Hamid Q., Martin J.G. Interferon-gamma-dependent inhibition of late allergic airway responses and eosinophilia by CD8 + gammadelta T cells. Immunology, 2007, Vol. 122, no. 2, pp. 230-238.

Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2016. [Electronic resource]. Access mode: www.ginasthma.org.

Kalinina E., Karaman Yu., Vitkina T., Lobanova E., Novgorodtseva T., Antonyuk M., Gvozdenko T., Knyshova V., Nazarenko A. The mechanisms of the regulation of immune response in patients with comorbidity of chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Can. Respir. J., 2016, Vol. 2016, 4503267. doi: 10.1155/2016/4503267.

Krug N., Madden J., Redington A.E., Lackie P., Djukanovic R., Schauer U., Holgate S.T., Frew A.J., Howarth P.H. T-cell cytokine profile evaluated at the single cell level in BAL and blood in allergic asthma. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1996, Vol. 14, pp. 319-326.

Lee Y.C. Synergistic effect of various regulatory factors in Thl/Th2 balance; immunotherapeutic approaches in asthma. Int. J. Biomed. Sei., 2008, Vol. 4, no. 1, pp. 8-13.

Lötvall J., Akdis C.A., Bacharier L.B., Bjermer L., Casale T.B., Custovic A., Lemanske R.F.Jr, Wardlaw A.J., Wenzel S.E., Greenberger P.A. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J. Allergy. Clin. Immunol., 2011, Vol. 127, no. 2, pp. 355-360.

Moldaver D.M., Larche M., Rudulier C.D. An update on lymphocyte subtypes in asthma and airway disease. Chest, 2017, Vol. 151, no. 5, pp. 1122-1130.

Newcomb D.C., Peebles R.S. Th17-mediated inflammation in asthma. Curr. Opin. Immunol., 2013, Vol. 25, pp. 755-776.

Porter P.C., Roberts L., Fields A., Knight M., Qian Y., Delclos G., Han S., Kheradmand F., Corry D. Necessary and sufficient role for helper T cells toprevent fungal dissemination in allergic lung disease. Infect. Immun., 2011, Vol. 79, no. 11, pp. 4459-4471.

Raundhal M., Morse C., Khare A., Oriss T.B., Milosevic J., Trudeau J., Huff R., Pilewski J., Holguin F., Kolls J., Wenzel S., Ray P., Ray A. High IFN-γand low SLPI mark severe asthma in mice and humans. J. Clin. Invest., 2015, Vol. 125, no. 8, pp. 3037-3050.

Reisinger J., Triendl A., Kuchler E., Bohle B., Krauth M.T., Rauter I., Valent P., Koenige F., Valenta R., Niederberger V. IFN-gamma-enhanced allergen penetration across respiratory epithelium augments allergic inflammation. J. Allergy Clin. Immunol., 2005, Vol. 115, no. 5, pp. 973-981.

Robinson D., Humbert M., Buhl R., Cruz A.A., Inoue H., Korom S., Hanania N.A., Nair P. Revisiting Type 2-high and Type 2-low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications. Clin. Exp. Allergy, 2017, Vol. 47, no. 2, pp. 161-175.

Singh A. K., Stock P., Akbari O. Role of PD-L1 and PD-L2 in allergic diseases and asthma. Allergy, 2011, Vol. 66, no. 2, pp, 155-162.

Veremchuk L.V., Yankova V.I., Vitkina T.I., Nazarenko A.V., Golokhvast K.S. Urban air pollution, climate and its impact on asthma morbidity. Asian Pac. J. Trop. Biomed., 2016, Vol. 6. no. 1, pp. 76-79.

Wang Y.H., Voo K.S., Liu B., Chen C.Y., Uygungil B., Spoede W., Bernstein J.A., Huston D.P., Liu Y.J. A novel subset of CD4(+) T(H)2 memory/effector cells that produce inflammatory IL-17 cytokine and promote the exacerbation of chronic allergic asthma. J. Exp. Med., 2010, Vol. 207, no. 11, pp. 2479-2491.

Yssel H., Groux H. Characterization of T cell subpopulations involved in the pathogenesis of asthma and allergic diseases. Int. Arch. Allergy Immunol., 2000, Vol. 121, pp. 10-18.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.