mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2019-3-467-478mimmun-1820Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESЭКСПРЕССИЯ CD39 РЕГУЛЯТОРНЫМИ Т-ЛИМФОЦИТАМИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ И ОСТРОМ САРКОИДОЗЕCD39+ EXPRESSION BY REGULATORY T CELLS IN PULMONARY SARCOIDOSIS AND LOFGREN’S SYNDROMEКудрявцевИ. В.KudryavtsevI. V.

к.б.н., старший научный сотрудник отдела иммунологии (197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, 12. Тел.: 8 (812) 234-16-69.);

доцент кафедры иммунологии.

PhD (Biology), Senior Research Associate, Department of Immunology, Institute of Experimental Medicine (197376, St. Petersburg, Acad. Pavlov str., 12. Phone: 7 (812) 234-16-69);

Assistant Professor, Department of Immunology.

 

igorek1981@yandex.ruЛазареваН. М.LazarevaN. M.

старший лаборант, научный сотрудник кафедры иммунологии

г. Санкт-Петербург

Senior Laboratory Assistant, Research Associate, Department of Immunology

St. Petersburg

БарановаО. П.BaranovaO. P.

к.м.н., старший научный сотрудник научно-исследовательского института интерстициальных и орфанных заболеваний легких доцент кафедры пульмонологии факультета последипломного образования

г. Санкт-Петербург

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Research Institute of Interstitial and Orphan Diseases, Assistant Professor, Department of Pulmonology

St. Petersburg

ГоловкинА. С.GolovkinA. S.

д.м.н., руководитель группы, Институт молекулярной биологии и генетики

г. Санкт-Петербург

PhD, MD (Medicine), Head of a Research Group, Institute of Molecular Biology and Genetics

St. Petersburg

ИсаковД. В.IsakovD. V.

к.м.н., доцент кафедры иммунологии; старший научный сотрудник отдела иммунологии

г. Санкт-Петербург

PhD (Medicine), Assistant Professor, Department of Immunology; Senior Research Associate, Department of Immunology, Institute of Experimental Medicine 

St. Petersburg

СеребряковаМ. К.SerebriakovaM. K.

научный сотрудник отдела иммунологии

г. Санкт-Петербург

Research Associate, Department of Immunology 

St. Petersburg

СесьТ. П.Ses’T. P.

д.б.н., профессор, профессор кафедры иммунологии

г. Санкт-Петербург

PhD (Biology), Professor, Department of Immunology

St. Petersburg

ИльковичМ. М.IlkovichM. M.

д.м.н., профессор, директор научно-исследовательского института интерстициальных и орфанных заболеваний легких, заведующий кафедрой пульмонологии

г. Санкт-Петербург

PhD, MD (Medicine), Professor, Director, Research Institute of Interstitial and Orphan Diseases, Head, Department of Pulmonology

St. Petersburg

ТотолянАрег А.TotolianAreg A.

д.м.н., профессор, академик РАН, заведующий кафедрой иммунологии;

директор ФБУН «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

г. Санкт-Петербург

PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, Head, Department of Immunology; Director, L. Pasteur Research Institute of Epidemiology and Microbiology

St. Petersburg

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ; ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»РоссияFirst St. Petersburg State I. Pavlov Medical University; Institute of Experimental MedicineRussian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФРоссияFirst St. Petersburg State I. Pavlov Medical UniversityRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова»РоссияNational Medical V.A. Almazov Research CentreRussian FederationФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»РоссияInstitute of Experimental MedicineRussian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ; ФБУН «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера»РоссияFirst St. Petersburg State I. Pavlov Medical University; L. Pasteur Research Institute of Epidemiology and MicrobiologyRussian Federation201912072019213467478Copyright © Кудрявцев И.В., Лазарева Н.М., Баранова О.П., Головкин А.С., Исаков Д.В., Серебрякова М.К., Сесь Т.П., Илькович М.М., Тотолян А.А., 20192019Кудрявцев И.В., Лазарева Н.М., Баранова О.П., Головкин А.С., Исаков Д.В., Серебрякова М.К., Сесь Т.П., Илькович М.М., Тотолян А.А.Kudryavtsev I.V., Lazareva N.M., Baranova O.P., Golovkin A.S., Isakov D.V., Serebriakova M.K., Ses’ T.P., Ilkovich M.M., Totolian A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1820

Саркоидоз – заболевание неустановленной этиологии, характеризующееся развитием эпителиоидно-клеточных гранулем без некроза в различных органах. В настоящее время выделяют два основных клинических варианта дебюта саркоидоза: вариант острого/подострого течения саркоидоза (ОС, или синдром Лёфгрена) c более благоприятным прогнозом, а также хроническая форма течения саркоидоза (ХС, или «не Лёфгрен-синдром») с высоким (около 20%) риском развития фиброза легких. Целью данного исследования было изучение фенотипических характеристик регуляторных Т-лимфоцитов (Treg) периферической крови больных с острым (n = 11) и хроническим (n = 46) дебютом саркоидоза, контролем служили образцы периферической крови, полученные от 26 условно здоровых добровольцем. С использованием многоцветной проточной цитометрии было показано, что при ОС уровень Т-клеток снижается относительного группы контроля, а при ХС уменьшается уровень CD3+CD4+ клеток при сравнении с контролем. Более того, при ХС как относительное, так абсолютное содержание Treg в периферической крови достоверно ниже значений контрольной группы (2,83% (2,47; 3,36) против 3,33% (2,79; 3,84) при p = 0,021 и 37 кл/мкл (29; 52) против 50 кл/мкл (42; 65) при p = 0,004 соответственно). Относительное содержание CD39-позитивных клеток в рамках общей популяции Treg возрастает с 39,52% (11,55; 46,34) как при хроническом (до 51,02% (38,20; 61,62), p < 0.001), так и при остром (до 48,64% (41,46; 63,72), p = 0,007) дебюте саркоидоза. Анализ экспрессии CD39 и CD73 основными субпопуляциям Treg не выявил достоверных различий по относительному содержанию позитивных клеток между всеми группами в рамках «наивных» CD45R0-CD62L+) клеток. Вместе с тем уровень CD39+ клеток среди CD45R0+CD62L+ Treg у больных как ОС, так и ХС достоверно (p < 0,001 и p = 0,004 соответственно) превышал контрольные значения (69,66% (61,92; 79,34) и 67,62% (61,92; 79,34), соответственно, против 47,55% (15,74; 65,32)). В случае CD45R0+CD62LTreg, способных покидать кровоток и мигрировать в очаги воспаления, увеличение относительного содержания CD39-позитивных Treg было отмечено лишь при сравнении ХС и группы контроля (61,79% (55,12; 73,09) и 57,27% (16,03; 66,98) соответственно, при p = 0,006). Полученные нами результаты указывают, что при саркоидозе в циркуляции увеличивается уровень CD39+Treg, способных эффективно подавлять иммунные реакции за счет утилизации провоспалительного АТФ и инициации каскада реакций, приводящих к формированию противоспалительного аденозина.

Sarcoidosis is a disorder of unknown etiology characterized by development of necrosis-free epithelioid cell granulomas in various tissues. There are two main phenotypes of pulmonary sarcoidosis (PS): Lofgren’s syndrome (LS) is an acute form with favorable outcome, while non-Lofgren’s syndrome (nLS) is a chronic type of disease that can lead to pulmonary fibrosis in 20% of cases.

Our study was aimed at investigating changes in the main cell-surface differentiation antigens on peripheral blood regulatory T cells (Tregs) from the patients with first diagnosed PS without treatment (LS, n = 11) and nLS (n = 46) compared to healthy volunteers (HC, n = 26).

These indexes might be used as immunological markers for predicting severity of this disorder. Flow cytometry analysis of peripheral blood cell samples demonstrated that the nLS patients had decreased relative numbers of CD3+ cells vs healthy controls, as well as diminished CD3+CD4+ cells vs HC and LS patients. Furthermore, the relative and absolute Treg numbers were also decreased in nLS group vs HC (2.83% (2.47; 3.36) vs 3.33% (2.79; 3.84), p = 0.021), and 37 (29; 52) cells vs 50 (42; 65), p = 0.004, respectively) per one microliter of peripheral blood. Relative number of CD39-positive Тregs in chronic vs acute sarcoidosis patients was associated with 51.02% (38.20; 61.62) vs 48.64% (41.46; 63.72) that was significantly (p < 0.001 and p = 0.007, respectively) higher than in HC (39.52% (11.55; 46.34). We have found that “naïve” (CD45R0-CD62L+) Тregs did not significantly differ in percentage of CD39- and CD73-positive cells in all the groups tested. Moreover, CD45R0+CD62L+ Тregs in LS and nLS patients contained significantly more CD39-positive cells (69.66% (61.92; 79.34) and 67.62% (61.92; 79.34), respectively, compared to 47.55% (15.74; 65.32) in HC (p < 0.001 and p = 0.004, respectively). In case of CD45R0 + CD62LTregs able to exit from the circulation and migrate to the site of inflammation, an increased percentage of CD39-positive subset was noted only in patients with chronic sarcoidosis and HC (61.79% (55.12; 73.09) and 57.27% (16.03; 66.98), p = 0.006). Enhanced CD39 expression on Tregs seems to be related to chronic immune response, so that antigen elimination becomes impossible due to Treg overactivation, as shown in patients with sarcoidosis and some other chronic autoimmune and infectious disorders.

саркоидозрегуляторные Т-лимфоцитыэкспрессия CD39проточная цитометриямногоцветный анализsarcoidosisregulatory T cellsCD39 expressionflow cytometrymulti-color immunophenotypingReferencesВизель И.Ю. Sarcoidosis: возможность спонтанной ремиссии // Вестник современной клинической медицины, 2012. Т. 5, №. 2. С. 54-60.Vizel I.Yu. Sarcoidosis: the possibility of spontaneous remission. Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny = Bulletin of Contemporary Clinical Medicine, 2012, Vol. 5, no. 2, pp. 54-60. (In Russ.)Визель И.Ю., Шмелев Е.И., Баранова О.П., Барламов П.Н., Бородина Г.Л., Денисова О.А., Добин В.Л., Кулбаисов А.М., Купаев В.И., Листопадова М.В., Овсянников Н.В., Оськин Д.Н., Петров Д.В., Соловьев К.И., Шульженко Л.В., Визель А.А. Состояние больных sarcoidosisом исходно и 10 лет спустя при различной тактике их ведения (мультицентровой анализ) // Пульмонология, 2012. № 4. С. 29-33.Vizel I.Yu., Shmelev E.I., Baranova O.P., Barlamov P.N., Borodina G.L., Denisova O.A., Dobin V.L., Kulbaisov A.M., Kupaev V.I., Listopadova M.V., Ovsyannikov N.V., Oskin D.N., Petrov D.V., Solovyov K.I., Shulzhenko L.V., Vizel A.A. Health status of sarcoidosis patients in baseline and in 10 years under different treatment strategies (multicenter analysis). Pulmonologiya = Russian Pulmonology, 2012, Vol. 4, pp. 29-33.(In Russ.)Головкин А.С., Серебрякова М.К., Жидулева Е.В., Муртазалиева П.М., Титов В.А., Иртюга О.Б., Моисеева О.М., Кробинец И.И., Кудрявцев И.В. Экспрессия рецепторов пуринергического сигналинга на T-лимфоцитах периферической крови здоровых доноров // Трансляционная медицина, 2017. Т. 4, № 5. С. 46-60.Golovkin A.S., Serebryakova M.K., Zhiduleva E.V., Murtazalieva P.M., Titov V.A., Irtyuga O.B., Moiseeva O.M., Krobinets I.I., Kudryavtsev I.V. Purinergic signaling receptors expression on peripheral T-lymphocytes of healthy donors. Translyatsionnaya meditsina = Translational Medicine, 2017, Vol. 4, no. 5, pp. 46-60.(In Russ.)Головкин А.С., Асадуллина И.А., Кудрявцев И.В. Пуринергическая регуляция основных физиологических и патологических процессов // Медицинская иммунология, 2018. Т. 20, № 4. С. 463-476. doi: 10.15789/1563-0625-2018-4-463-476.Golovkin A.S., Asadullina I.A., Kudryavtsev I.V. Purinergic regulation of basic physiological and pathological processes. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2018, Vol. 20, no. 4, pp. 463-476. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2018-4-463-476.Жулай Г.А., Олейник Е.К., Чуров А.В., Романов А.А., Кравченко (Семакова) П.Н., Олейник В.М. Роль Treg-клеток в аденозин-опосредованной иммунной супрессии при колоректальном раке // Медицинская иммунология, 2017. Т. 19, № 1. С. 89-94. doi: 10.15789/1563-0625-2017-1-89-94.Zhulai G.A., Oleinik E.K., Churov A.V., Romanov A.A., Kravchenko (Semakova) P.N., Оleinik V.M. Significance of Treg cells for adenosine-mediated immune suppression in colorectal cancer. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2017, Vol. 19, no. 1, pp. 89-94.(In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2017-1-89-94.Илькович М.М. Диссеминированные заболевания легких. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 480 с.Ilkovich M.M. Disseminated lung diseases]. Moscow: GEOTAR-Media, 2011. 480 p.Илькович М.М., Кокосова А.Н. Интерстициальные заболевания легких: руководство для врачей. СПб.: Нордмедиздат, 2005. 560 с.Ilkovich M.M., Kokosova A.N. Interstitial lung diseases: a guide for physicians]. St. Petersburg: Nordmedizdat, 2005. 560 p.Козлов В.А. Клетки-супрессоры – основа иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний // Медицинская иммунология, 2016. Т. 18, № 1. С. 7-14. doi:10.15789/1563-0625-2016-1-7-14.Kozlov V.A. Suppressor cells – the basis of immunopathogenesis autoimmune diseases. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2016, Vol. 18, no. 1, pp. 7-14. (In Russ.) doi:10.15789/1563-0625-2016-1-7-14.Кудрявцев И.В., Елезов Д.С. Анализ основных популяций цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови на основании уровня экспрессии CD27, CD28, CD45R0 и CD62L // Российский иммунологический журнал, 2013. Т. 7 (16), № 2-3 (1). С. 57-61.Kudryavtsev I.V., Elezov D.S. Analysis of the main populations of cytotoxic T lymphocytes of peripheral blood on the basis level or the expression of CD27, CD28, CD45R0 and CD62L. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2013, Vol. 7 (16), no. 2-3 (1), pp. 57-61.(In Russ.)Кудрявцев И.В., Савицкий В.П. Многоцветный анализ основных субпопуляций Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток методом проточной цитофлуориметрии // Российский иммунологический журнал, 2012. Т. 6, № 3 (1) (14). С. 94-97.Kudryavtsev I.V., Savitsky V.P. Multicolor flow cytometric analysis of the main subpopulations of T-helpers and cytotoxic T cells from peripheral blood. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2012, Vol. 6, no. 3 (1) (14), pp. 94-99.(In Russ.)Кудрявцев И.В., Субботовская А.И. Опыт измерения параметров иммунного статуса с использованием шестицветного цитофлуоримерического анализа // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 1. С. 19-26. doi: 10.15789/1563-0625-2015-1-19-26.Kudryavtsev I.V., Subbotovskaya A.I. Application of six-color flow cytometric analysis for immune profile monitoring. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2015, Vol. 17, no. 1, pp. 19-26.(In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2015-1-19-26.Хайдуков С.В., Байдун Л.А., Зурочка А.В., Тотолян Арег А. Стандартизованная технология «Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с применением проточных цитофлюориметров-анализаторов» (Проект) // Медицинская иммунология, 2012. Т. 14, № 3. С. 255-268. doi: 10.15789/1563-0625-2012-3-255-268.Khaydukov S.V., Baydun L.A., Zurochka A.V., Totolian Areg A. Standardized technology “Research of lymphocytes subpopulation composition in peripheral blood using flow cytometry analyzers” (Draft). Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2012, Vol. 14, no. 3, pp. 255-268. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2012-3-255-268.Чучалин А.Г., Визель А.А., Илькович М.М., Авдеев С.Н., Амиров Н.Б., Баранова О.П., Борисов С.Е., Визель И.Ю., Ловачева О.В., Овсянников Н.В., Петров Д.В., Романов В.В., Самсонова М.В., Соловьева И.П., Степанян И.Э., Тюрин И.Е., Черняев А.Л., Шмелев Е.И., Шмелева Н.М. Диагностика и лечение саркоидоза: резюме федеральных согласительных клинических рекомендаций (Часть II. Диагностика, лечение, прогноз) // Вестник современной клинической медицины, 2014. Т. 7, вып. 5. С. 73-81.Chuchalin A.G., Vizel A.A., Ilkovich M.M., Avdeev S.N., Amirov N.B., Baranova O.P., Borisov S.E., Vizel I.Yu., Lovacheva O.V., Ovsyannikov N.V., Petrov D.V., Romanov V.V., Samsonova M.V., Solovyova I.P., Stepanian I.E., Tyurin I.E., Cherniayev A.L., Shmelev E.I., Shmeleva N.M. Diagnosis and treatment of sarcoidosis: Summary of federal conciliative clinical recommendations (Part II. diagnosis, treatment, prognosis). Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny = Bulletin of Contemporary Clinical Medicine, 2014, Vol. 7, no. 5, pp. 73-81.(In Russ.)Broos C.E., van Nimwegen M., Hoogsteden H.C., Hendriks R.W., Kool M., van den Blink B. Granuloma formation in pulmonary sarcoidosis. Front. Immunol., 2013, Vol. 10, no. 4, p. 437.Broos C.E., van Nimwegen M., Hoogsteden H.C., Hendriks R.W., Kool M., van den Blink B. Granuloma formation in pulmonary sarcoidosis. Front. Immunol., 2013, Vol. 10, no. 4, p. 437.Caramalho I., Nunes-Cabaço H., Foxall R.B., Sousa A.E. Regulatory T-cell development in the human thymus. Front. Immunol., 2015, Vol. 6, p. 395.Caramalho I., Nunes-Cabaço H., Foxall R.B., Sousa A.E. Regulatory T-cell development in the human thymus. Front. Immunol., 2015, Vol. 6, p. 395.Facco M., Cabrelle A., Teramo A., Olivieri V., Gnoato M., Teolato S., Ave E., Gattazzo C., Fadini G.P., Calabrese F., Semenzato G., Agostini C. Sarcoidosis is a Th1/Th17 multisystem disorder. Thorax, 2011, Vol. 66, no. 2, pp. 144-150.Facco M., Cabrelle A., Teramo A., Olivieri V., Gnoato M., Teolato S., Ave E., Gattazzo C., Fadini G.P., Calabrese F., Semenzato G., Agostini C. Sarcoidosis is a Th1/Th17 multisystem disorder. Thorax, 2011, Vol. 66, no. 2, pp. 144-150.Fujimura T., Kambayashi Y., Aiba S. Expression of CD39/Entpd1 on granuloma-composing cells and induction of Foxp3-positive regulatory T cells in sarcoidosis. Clin. Exp. Dermatol., 2013, Vol. 38, no. 8, pp. 883-889.Fujimura T., Kambayashi Y., Aiba S. Expression of CD39/Entpd1 on granuloma-composing cells and induction of Foxp3-positive regulatory T cells in sarcoidosis. Clin. Exp. Dermatol., 2013, Vol. 38, no. 8, pp. 883-889.Garcia Santana C.A., Tung J.W., Gulnik S. Human Treg cells are characterized by low/negative CD6 expression. Cytometry A, 2014, Vol. 85, no. 10, pp. 901-908.Garcia Santana C.A., Tung J.W., Gulnik S. Human Treg cells are characterized by low/negative CD6 expression. Cytometry A, 2014, Vol. 85, no. 10, pp. 901-908.Grant C.R., Liberal R., Mieli-Vergani G., Vergani D., Longhi M.S. Regulatory T-cells in autoimmune diseases: challenges, controversies and yet unanswered questions. Autoimmun. Rev., 2015, Vol. 14, no. 2, pp. 105-116.Grant C.R., Liberal R., Mieli-Vergani G., Vergani D., Longhi M.S. Regulatory T-cells in autoimmune diseases: challenges, controversies and yet unanswered questions. Autoimmun. Rev., 2015, Vol. 14, no. 2, pp. 105-116.Huang H., Lu Z., Jiang C., Liu J., Wang Y., Xu Z. Imbalance between Th17 and regulatory T-cells in sarcoidosis. Int. J. Mol. Sci., 2013, Vol. 14, no. 11, pp. 21463-21473.Huang H., Lu Z., Jiang C., Liu J., Wang Y., Xu Z. Imbalance between Th17 and regulatory T-cells in sarcoidosis. Int. J. Mol. Sci., 2013, Vol. 14, no. 11, pp. 21463-21473.Liu Y., Qiu L., Wang Y., Aimurola H., Zhao Y., Li S., Xu Z. The circulating Treg/Th17 cell ratio is correlated with relapse and treatment response in pulmonary sarcoidosis patients after corticosteroid withdrawal. PLoS ONE, 2016, Vol. 11, no. 2, e0148207. doi: 10.1371/journal.pone.0148207.Liu Y., Qiu L., Wang Y., Aimurola H., Zhao Y., Li S., Xu Z. The circulating Treg/Th17 cell ratio is correlated with relapse and treatment response in pulmonary sarcoidosis patients after corticosteroid withdrawal. PLoS ONE, 2016, Vol. 11, no. 2, e0148207. doi: 10.1371/journal.pone.0148207.Loke W.S., Herbert C., Thomas P.S. Sarcoidosis: immunopathogenesis and immunological markers. Int. J. Chronic Dis., 2013, Vol. 2013, 928601. doi: 10.1155/2013/928601.Loke W.S., Herbert C., Thomas P.S. Sarcoidosis: immunopathogenesis and immunological markers. Int. J. Chronic Dis., 2013, Vol. 2013, 928601. doi: 10.1155/2013/928601.Mahnke Y.D., Roederer M. Optimizing a multicolor immunophenotyping assay. Clin. Lab. Med., 2007, Vol. 27, no. 2, pp. 469-485.Mahnke Y.D., Roederer M. Optimizing a multicolor immunophenotyping assay. Clin. Lab. Med., 2007, Vol. 27, no. 2, pp. 469-485.Miyara M., Amoura Z., Parizot C., Badoual C., Dorgham K., Trad S., Kambouchner M., Valeyre D., Chapelon-Abric C., Debré P., Piette J.C., Gorochov G. The immune paradox of sarcoidosis and regulatory T cells. J. Exp. Med., 2006, Vol. 203, no. 2, pp. 359-370.Miyara M., Amoura Z., Parizot C., Badoual C., Dorgham K., Trad S., Kambouchner M., Valeyre D., Chapelon-Abric C., Debré P., Piette J.C., Gorochov G. The immune paradox of sarcoidosis and regulatory T cells. J. Exp. Med., 2006, Vol. 203, no. 2, pp. 359-370.Miyara M., Yoshioka Y., Kitoh A., Shima T., Wing K., Niwa A., Parizot C., Taflin C., Heike T., Valeyre D., Mathian A., Nakahata T., Yamaguchi T., Nomura T., Ono M., Amoura Z., Gorochov G., Sakaguchi S. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4 + T-cells expressing the FoxP3 transcription factor. Immunity, 2009, Vol. 30, pp. 899-911.Miyara M., Yoshioka Y., Kitoh A., Shima T., Wing K., Niwa A., Parizot C., Taflin C., Heike T., Valeyre D., Mathian A., Nakahata T., Yamaguchi T., Nomura T., Ono M., Amoura Z., Gorochov G., Sakaguchi S. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4 + T-cells expressing the FoxP3 transcription factor. Immunity, 2009, Vol. 30, pp. 899-911.Mortaz E., Rezayat F., Amani D., Kiani A., Garssen J., Adcock I.M., Velayati A. The roles of T helper 1, T helper 17 and regulatory T cells in the pathogenesis of sarcoidosis. Iran J. Allergy Asthma Immunol., 2016, Vol. 15, no. 4, pp. 334-339.Mortaz E., Rezayat F., Amani D., Kiani A., Garssen J., Adcock I.M., Velayati A. The roles of T helper 1, T helper 17 and regulatory T cells in the pathogenesis of sarcoidosis. Iran J. Allergy Asthma Immunol., 2016, Vol. 15, no. 4, pp. 334-339.Nikolova M., Carriere M., Jenabian M.A., Limou S., Younas M., Kök A., Huë S., Seddiki N., Hulin A., Delaneau O., Schuitemaker H., Herbeck J.T., Mullins J.I., Muhtarova M., Bensussan A., Zagury J.F., Lelievre J.D., Lévy Y. CD39/adenosine pathway is involved in AIDS progression. PLoS Pathog., 2011, Vol. 7, no. 7, e1002110. doi: 10.1371/journal.ppat.1002110.Nikolova M., Carriere M., Jenabian M.A., Limou S., Younas M., Kök A., Huë S., Seddiki N., Hulin A., Delaneau O., Schuitemaker H., Herbeck J.T., Mullins J.I., Muhtarova M., Bensussan A., Zagury J.F., Lelievre J.D., Lévy Y. CD39/adenosine pathway is involved in AIDS progression. PLoS Pathog., 2011, Vol. 7, no. 7, e1002110. doi: 10.1371/journal.ppat.1002110.Noack M., Miossec P. Th17 and regulatory T cell balance in autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmun. Rev., 2014, Vol. 13, no. 6, pp. 668-677.Noack M., Miossec P. Th17 and regulatory T cell balance in autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmun. Rev., 2014, Vol. 13, no. 6, pp. 668-677.Nurkhametova D., Kudryavtsev I., Khayrutdinova O., Serebryakova M., Altunbaev R., Malm T., Giniatullin R. Purinergic profiling of regulatory T-cells in patients with episodic migraine. Front. Cell. Neurosci., 2018, Vol. 12, p. 326.Nurkhametova D., Kudryavtsev I., Khayrutdinova O., Serebryakova M., Altunbaev R., Malm T., Giniatullin R. Purinergic profiling of regulatory T-cells in patients with episodic migraine. Front. Cell. Neurosci., 2018, Vol. 12, p. 326.Paulissen S.M., van Hamburg J.P., Dankers W., Lubberts E. The role and modulation of CCR6 + Th17 cell populations in rheumatoid arthritis. Cytokine, 2015, Vol. 74, no. 1, pp. 43-53.Paulissen S.M., van Hamburg J.P., Dankers W., Lubberts E. The role and modulation of CCR6 + Th17 cell populations in rheumatoid arthritis. Cytokine, 2015, Vol. 74, no. 1, pp. 43-53.Rissiek A., Baumann I., Cuapio A., Mautner A., Kolster M., Arck P.C., Dodge-Khatami A., Mittrucker H.W., Koch-Nolte F., Haag F., Tolosa E. The expression of CD39 on regulatory T cells is genetically driven and further upregulated at sites of inflammation. J. Autoimmun., 2015, Vol. 58, pp. 12-20.Rissiek A., Baumann I., Cuapio A., Mautner A., Kolster M., Arck P.C., Dodge-Khatami A., Mittrucker H.W., Koch-Nolte F., Haag F., Tolosa E. The expression of CD39 on regulatory T cells is genetically driven and further upregulated at sites of inflammation. J. Autoimmun., 2015, Vol. 58, pp. 12-20.Saidha S., Sotirchos E.S., Eckstein C. Etiology of sarcoidosis: does infection play a role? Yale J. Biol. Med., 2012, Vol. 85, no. 1, pp. 133-141.Saidha S., Sotirchos E.S., Eckstein C. Etiology of sarcoidosis: does infection play a role? Yale J. Biol. Med., 2012, Vol. 85, no. 1, pp. 133-141.Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C.M., Hafler D.A. FoxP3 + regulatory T-cells in the human immune system. Nat. Rev. Immunol., 2010, Vol. 10, pp. 490-500.Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C.M., Hafler D.A. FoxP3 + regulatory T-cells in the human immune system. Nat. Rev. Immunol., 2010, Vol. 10, pp. 490-500.Sakthivel P., Bruder D. Mechanism of granuloma formation in sarcoidosis. Curr. Opin. Hematol., 2017, Vol. 24, no. 1, pp. 59-65.Sakthivel P., Bruder D. Mechanism of granuloma formation in sarcoidosis. Curr. Opin. Hematol., 2017, Vol. 24, no. 1, pp. 59-65.Tang Y., Jiang L., Zheng Y., Ni B., Wu Y. Expression of CD39 on FoxP3 + T regulatory cells correlates with progression of HBV infection. BMC Immunol., 2012, Vol. 13, p. 17.Tang Y., Jiang L., Zheng Y., Ni B., Wu Y. Expression of CD39 on FoxP3 + T regulatory cells correlates with progression of HBV infection. BMC Immunol., 2012, Vol. 13, p. 17.Williams A.E. Immunology mucosal and body surface defences. A.E. Williams. – A. John Willey and Sons, Ltd., Publication, 2015. 380 p.Williams A.E. Immunology mucosal and body surface defences. A.E. Williams. – A. John Willey and Sons, Ltd., Publication, 2015. 380 p.Yegutkin G.G. Enzymes involved in metabolism of extracellular nucleotides and nucleosides: functional implications and measurement of activities. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol., 2014, Vol. 49, no. 6, pp. 473-497.Yegutkin G.G. Enzymes involved in metabolism of extracellular nucleotides and nucleosides: functional implications and measurement of activities. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol., 2014, Vol. 49, no. 6, pp. 473-497.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.