mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2007-4-5-379-388mimmun-177Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESЭКСПРЕССИЯ ХЕМОКИНОВ И ИХ РЕЦЕПТОРОВ В КРОВИ И ТКАНИ ПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ СCHEMOKINES AND THEIR RECEPTORS EXPRESSION IN BLOOD AND LIVER TISSUE IN CHRONIC HEPATITIS CЖдановК. В.ZhdanovK. V.ksyssoev@mail.ruГусевД. А.GussevD. А.ksyssoev@mail.ruЧирскийВ. С.ChirskiyV. S.ksyssoev@mail.ruСысоевК. А.SyssoevК. А.

к.м.н., ст. науч. сотр. НМЦ по молекулярной медицине

ksyssoev@mail.ruЯкубовскаяЛ. А.YakubovskayaL. А.ksyssoev@mail.ruШахмановД. М.ShakhmanovD. М.ksyssoev@mail.ruТотолян АрегА.Totolian AregА.ksyssoev@mail.ruВоенно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-ПетербургRussian FederationСанкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-ПетербургRussian FederationТехнологический институт, Санкт-ПетербургRussian Federation20071607201494-5379388Copyright © Жданов К.В., Гусев Д.А., Чирский В.С., Сысоев К.А., Якубовская Л.А., Шахманов Д.М., Тотолян Арег А., 20142014Жданов К.В., Гусев Д.А., Чирский В.С., Сысоев К.А., Якубовская Л.А., Шахманов Д.М., Тотолян Арег А.Zhdanov K.V., Gussev D.А., Chirskiy V.S., Syssoev К.А., Yakubovskaya L.А., Shakhmanov D.М., Totolian Areg А.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/177

Резюме. Хронический гепатит С (ХГС) является широко распространенным заболеванием с длительным инкубационным периодом и стертой клинической картиной. Патогенез ХГС несмотря на интенсивные усилия остается неясным. Ввиду скудности клинических проявлений диагностика и мониторинг ХГС вызывают значительные трудности. В этой связи, так как хемокины являются медиаторами хронического воспаления, представляется актуальным исследовать местный и системный иммунный ответ путем определения мРНК хемокинов и хемокиновых рецепторов как в биоптате печени, так и в периферической крови. В настоящем исследовании были изучены кровь и биоптаты печени 21 пациента с ХГС. В качестве контроля на предмет содержания мРНК хемокинов и рецепторов к ним была изучена периферическая кровь 10 HCV-негативных здоровых добровольцев. Всем пациентам была проведена биопсия печени и последующее гистологическое исследование, включающее в себя изучение выраженности воспаления и фиброза. В зависимости от гистологической картины пациенты были разбиты на группы. Изучались следующие хемокины: MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, RANTES и рецепторы: CCR1, CCR2, CCR3, CCR5. В результате исследования было обнаружено, что у пациентов с ХГС наблюдается достоверное повышение содержания мРНК MCP-1 в ткани печени по мере прогрессирования заболевания, кроме того, уровень содержания мРНК MCP-1 в печени достоверно превышал таковой в крови. Содержание мРНК CCR1, CCR2, CCR3 и ССR5 в крови пациентов с минимальными гистологическими проявлениями ХГС были достоверно ниже, чем при более выраженных изменениях. Показатели экспрессии мРНК CCR1 и ССR5 в крови прямо коррелировали с индексом гистологической активности и выраженностью фиброза. Содержание мРНК MCP-1 в биоптате находилось в прямой зависимости от гистологических изменений. Таким образом, проведенное исследование демонстрирует, что прогрессирование ХГС реализуется через местную активацию синтеза мРНК MCP-1, что в дальнейшем приводит к присоединению системной реакции в виде повышения экспрессии CCR1, CCR2, CCR3 и ССR5 в периферической крови.

Abstract. Chronic hepatitis C (CHC) is widely spread disease with a long incubation period and weakle expressed clinical features. Pathogenesis of CHC despite of intensive efforts is still unclear. Due to scarcity of clinical signs diagnosis and monitoring of CHC represent considerable difficulties. Chemokines and chemokine receptors are fascinating object for investigation since they are mediators of chronic inflammation. Therefore, studying local and systemic immune response by evaluating expression of genes encoding chemokines and their receptors is of sufficient interest. In present study we investigated peripheral leukocytes samples and liver biopsies from 21 CHC patients. Blood leukocytes of 10 healthy volunteers were studied as a control for expression of mRNA for chemokines and their receptors. For all biopsies histological examination including evaluation of fibrosis and histological activity index was performed. mRNA’s encoding MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, RANTES, CCR1, CCR2, CCR3, and CCR5 were under study. We found that the level of liver MCP-1 mRNA expression is increased reflecting degree of disease progression, moreover it was significantly higher in liver as compared with blood. The results of study showed that the changes in chemokine/receptor system in blood of CHC patients were significantly stronger as compared with intrahepatical expression of specific mRNA’s. The contents of CCR1, CCR2, CCR3, and CCR5 mRNA in patients with minimal histological manifestations were significantly lower than in group with more severe ones. CCR1 and CCR5 mRNA expression did directly correlate with histological activity index and fibrosis degree. The values MCP-1 mRNA’s in liver biopsies were in direct correlation with histological manifestations. In general, our study shows that CHC progression may be connected with local activation of MCP-1 gene thus leading to systemic response as increased expression of CCR1, CCR2, CCR3, and ССR5 genes in peripheral blood leukocytes.

хемокиныхемокиновые рецепторымРНКхронический гепатит Сchemokineschemokine receptorsmRNAchronic hepatitis CReferencesЛобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., Гусев Д.А. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. – СПб.: – Фолиант, 2003. – 192 с.Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., Гусев Д.А. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. – СПб.: – Фолиант, 2003. – 192 с.Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы: Т. 1 Нейтрофилы; Т. 2 Моноциты/Макрофаги – СПб.: Наука, 2000. – 231 с.Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы: Т. 1 Нейтрофилы; Т. 2 Моноциты/Макрофаги – СПб.: Наука, 2000. – 231 с.Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы: Т. 3 Лимфоциты; Т. 4 Базофилы и тучные клетки; Т. 5 Эозинофилы – СПб.: Наука, 2001. – 390 с.Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы: Т. 3 Лимфоциты; Т. 4 Базофилы и тучные клетки; Т. 5 Эозинофилы – СПб.: Наука, 2001. – 390 с.Тотолян А.А. Роль хемокинов и их рецепторов в иммунорегуляции // Иммунология. – 2001. – № 5. – C. 7-15.Тотолян А.А. Роль хемокинов и их рецепторов в иммунорегуляции // Иммунология. – 2001. – № 5. – C. 7-15.Сысоев К.А., Морозова Е.Б., Чухловин А.Б., Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В., Антонова Т.В., Беляева Т.В., Тотолян Арег А. Экспрессия мРНК хемокинов у пациентов с различными генотипами вируса гепатита С // Мед. иммунология. – 2004. – Т. 6. – № 3-5. – С. 339.Сысоев К.А., Морозова Е.Б., Чухловин А.Б., Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В., Антонова Т.В., Беляева Т.В., Тотолян Арег А. Экспрессия мРНК хемокинов у пациентов с различными генотипами вируса гепатита С // Мед. иммунология. – 2004. – Т. 6. – № 3-5. – С. 339.Черных Е.Р., Старостина Н.М., Леплина О.Ю., Шевела Е.А., Агапитова С.В., Шипунов М.В., Останин А.А., Козлов В.А. Цитокиновый профиль у больных хроническими вирусными гепатитами с фиброзом и циррозом печени // Медицинская иммунология. – 2006. –Т. 8. – № 6. – С. 539-546.Черных Е.Р., Старостина Н.М., Леплина О.Ю., Шевела Е.А., Агапитова С.В., Шипунов М.В., Останин А.А., Козлов В.А. Цитокиновый профиль у больных хроническими вирусными гепатитами с фиброзом и циррозом печени // Медицинская иммунология. – 2006. –Т. 8. – № 6. – С. 539-546.Baggiolini M., Dewald B., Moser B. Human chemokines: an update // Annu. Rev. Immunol. – 1997. – Vol. 15. – P. 675-705.Baggiolini M., Dewald B., Moser B. Human chemokines: an update // Annu. Rev. Immunol. – 1997. – Vol. 15. – P. 675-705.Baggiolini M., Dewald B., Moser B. Interleukin 8 and related chemotactic cytokines – CXC and CC chemokines // Adv. Immunol. – 1994. – Vol. 55. – P. 97-179.Baggiolini M., Dewald B., Moser B. Interleukin 8 and related chemotactic cytokines – CXC and CC chemokines // Adv. Immunol. – 1994. – Vol. 55. – P. 97-179.Apolinario A., Majano P., Alvarez-Perez E., Saez A., Lozano C., Vargas J.,Garc a-Monzon C. Increased expression of T-cell chemokines and their receptors in chronic hepatitis C: relationship with the histological activity of liver disease // Am. J. Gastroenterol. – 2002. – Vol. 97. – P. 2861-2870.Apolinario A., Majano P., Alvarez-Perez E., Saez A., Lozano C., Vargas J.,Garc a-Monzon C. Increased expression of T-cell chemokines and their receptors in chronic hepatitis C: relationship with the histological activity of liver disease // Am. J. Gastroenterol. – 2002. – Vol. 97. – P. 2861-2870.Kamar N, Rostaing L., Sandres-Saune K., Selves J., Barthe C., Dubois M., Alric L., Durand D., Izopet J. Intrahepatic Cytokine Profile in Renal-Transplant Patients Infected by Hepatitis C Virus // J. Med. Virol. – 2005. – Vol. 76. – P. 482–488.Kamar N, Rostaing L., Sandres-Saune K., Selves J., Barthe C., Dubois M., Alric L., Durand D., Izopet J. Intrahepatic Cytokine Profile in Renal-Transplant Patients Infected by Hepatitis C Virus // J. Med. Virol. – 2005. – Vol. 76. – P. 482–488.Nischalke H., Nattermann J., Fischer H., Sauerbruch T., Spengler U., Dumoulin F. Semiquantitative analysis of intrahepatic CC-chemokine mRNAs in chronic hepatitis C // Mediators of Inflammation – 2004. – Vol. 13. – P. 357-359.Nischalke H., Nattermann J., Fischer H., Sauerbruch T., Spengler U., Dumoulin F. Semiquantitative analysis of intrahepatic CC-chemokine mRNAs in chronic hepatitis C // Mediators of Inflammation – 2004. – Vol. 13. – P. 357-359.Giuggio V.M., Bonkovsky H.L., Rothman A.L. Evolution of the intrahepatic T cell repertoire during chronic hepatitis C virus infection. // Viral Immunol. – 2005. – Vol. 18. – P. 179-189.Giuggio V.M., Bonkovsky H.L., Rothman A.L. Evolution of the intrahepatic T cell repertoire during chronic hepatitis C virus infection. // Viral Immunol. – 2005. – Vol. 18. – P. 179-189.Freeman A.J., Pan Y., Harvey C.E., Post J.J., Law M.G., White P.A., Rawlinson W.D., Lloyd A.R., Marinos G., Ffrench R.A. The presence of an intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response is associated with low viral load in patients with chronic hepatitis C virus infection // J. Hepatol. – 2003. – Vol. 38. – P. 349-356.Freeman A.J., Pan Y., Harvey C.E., Post J.J., Law M.G., White P.A., Rawlinson W.D., Lloyd A.R., Marinos G., Ffrench R.A. The presence of an intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response is associated with low viral load in patients with chronic hepatitis C virus infection // J. Hepatol. – 2003. – Vol. 38. – P. 349-356.Boisvert J., Kunkel E.J., Campbell J.J., Keeffe E.B., Butcher E.C., Greenberg H.B. Liver-infiltrating lymphocytes in end-stage hepatitis C virus: subsets, activation status, and chemokine receptor phenotypes // J. Hepatol. – 2003. – Vol. 38. – P. 67-75.Boisvert J., Kunkel E.J., Campbell J.J., Keeffe E.B., Butcher E.C., Greenberg H.B. Liver-infiltrating lymphocytes in end-stage hepatitis C virus: subsets, activation status, and chemokine receptor phenotypes // J. Hepatol. – 2003. – Vol. 38. – P. 67-75.Warren A., Le Couteur D.G., Fraser R., Bowen D.G., McCaughan G.W., Bertolino P. T lymphocytes interact with hepatocytes through fenestrations in murine liver sinusoidal endothelial cells // Hepatology. – 2006. – Vol. 44. – P. 1083-1085.Warren A., Le Couteur D.G., Fraser R., Bowen D.G., McCaughan G.W., Bertolino P. T lymphocytes interact with hepatocytes through fenestrations in murine liver sinusoidal endothelial cells // Hepatology. – 2006. – Vol. 44. – P. 1083-1085.Edwards S., Lalor P.F., Nash G.B., Rainger G.E., Adams D.H. Lymphocyte traffic through sinusoidal endothelial cells is regulated by hepatocytes // Hepatology. – 2005. – Vol. 41. – P. 451-459.Edwards S., Lalor P.F., Nash G.B., Rainger G.E., Adams D.H. Lymphocyte traffic through sinusoidal endothelial cells is regulated by hepatocytes // Hepatology. – 2005. – Vol. 41. – P. 451-459.Karrar A., Broome U., Uzunel M., Qureshi A.R., Sumitran-Holgersson S. Human liver sinusoidal endothelial cells induce apoptosis in activated T cells: a role in tolerance induction // Gut. – 2007. – Vol. 56. – P. 243-252.Karrar A., Broome U., Uzunel M., Qureshi A.R., Sumitran-Holgersson S. Human liver sinusoidal endothelial cells induce apoptosis in activated T cells: a role in tolerance induction // Gut. – 2007. – Vol. 56. – P. 243-252.Nattermann J., Nischalke H.D., Feldmann G., Ahlenstiel G., Sauerbruch T., Spengler U. Binding of HCV E2 to CD81 induces RANTES secretion and internalization of CC chemokine receptor 5 // J. Viral. Hepat. – 2004. – Vol. 11. – P. 519-526.Nattermann J., Nischalke H.D., Feldmann G., Ahlenstiel G., Sauerbruch T., Spengler U. Binding of HCV E2 to CD81 induces RANTES secretion and internalization of CC chemokine receptor 5 // J. Viral. Hepat. – 2004. – Vol. 11. – P. 519-526.Hellier S., Frodsham A.J., Hennig B.J., Klenerman P., Knapp S., Ramaley P., Satsangi J., Wright M., Zhang L., Thomas H.C., Thursz M., Hill A.V. Association of genetic variants of the chemokine receptor CCR5 and its ligands, RANTES and MCP-2, with outcome of HCV infection // Hepatology. – 2003.– Vol. 38. – P. 1468-1476.Hellier S., Frodsham A.J., Hennig B.J., Klenerman P., Knapp S., Ramaley P., Satsangi J., Wright M., Zhang L., Thomas H.C., Thursz M., Hill A.V. Association of genetic variants of the chemokine receptor CCR5 and its ligands, RANTES and MCP-2, with outcome of HCV infection // Hepatology. – 2003.– Vol. 38. – P. 1468-1476.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.