mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2019-6-1115-1126mimmun-1764Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПродукция цитокинов иммунокомпетентными клетками крови у больных инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа в различных возрастных группах при лимфогенном метастазированииCytokinesproduction by blood immune cells in patients of different age groups with invasive ductal carcinoma of no special type and lymphatic metastasesДавлетоваК. И.DavletovaK. I.

Давлетова Кристина Игоревна — младший научный сотрудник центральной научно-исследовательской лаборатории.

630091, Новосибирск, Красный пр., 52, Тел.: 8 (383) 226-35-60

Davletova Kristina I. - Junior Research Associate, Central Research Laboratory.

630091, Novosibirsk, Krasny ave., 52, Phone: 7(383) 226-35-60

christina.davletova@gmail.comМихайловаЕ. С.MikhaylovaE. S.

Научный сотрудник центральной научно-исследовательской лаборатории НГМУ; старший научный сотрудник НИИМББ.

Research Associate, Central Research Laboratory, NSMU; Senior Research Associate, IMBB

ВараксинН. А.VaraksinN. A.

Заведующий лабораторией.

Head of Laboratory.

Novosibirsk

ЖураковскийИ. П.ZhurakovskyL. P.

Доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник центральной научно-исследовательской лаборатории НГМУ; старший научный сотрудник НИИМББ.

PhD, MD (Medicine), Leading Research Associate, Central Research Laboratory NSMU; Senior Research Associate, IMBB.

Novosibirsk

ПроскураА. В.ProskuraA. V.

Кандидат медицинских наук, научный сотрудник НИИМББ.

Новосибирск

PhD (Medicine), Research Associate IMBB.

Novosibirsk

СидоровС. В.SidorovS. V.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой хирургических болезней

АутеншлюсА. И.AutenshlyusA. I.

Доктор биологических наук, профессор, заведующий НГМУ; главный научный сотрудник НИИМББ.

Новосибирск

PhD, MD (Biology), Professor, Head, Central Research Laboratory NSMU; Main Research Associate IMBB

Novosibirsk

ФГБОУВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian FederationФГБОУВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ; ФРБНУ Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики» — структурное подразделение ФРБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медициныРоссияNovosibirsk State Medical University; Institute of Molecular Biology and Biophysics — subdivision of Federal Research Center of Fundamental and Translational MedicineRussian FederationВектор-Бест, АОРоссияVector-Best, JSCRussian FederationФРБНУ Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики» — структурное подразделение ФРБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медициныРоссияInstitute of Molecular Biology and Biophysics — subdivision of Federal Research Center of Fundamental and Translational MedicineRussian FederationФРБОУВО Новосибирский национальный исследовательский государственный университетРоссияNovosibirsk State UniversityRussian Federation20191101202021611151126Copyright © Давлетова К.И., Михайлова Е.С., Вараксин Н.А., Жураковский И.П., Проскура А.В., Сидоров С.В., Аутеншлюс А.И., 20202020Давлетова К.И., Михайлова Е.С., Вараксин Н.А., Жураковский И.П., Проскура А.В., Сидоров С.В., Аутеншлюс А.И.Davletova K.I., Mikhaylova E.S., Varaksin N.A., Zhurakovsky L.P., Proskura A.V., Sidorov S.V., Autenshlyus A.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1764

Целью исследования явилось изучение продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками крови у больных инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа в различных возрастных группах при наличии и отсутствии лимфогенного метастазирования. Исследовали спонтанную и стимулированную поликлональными активаторами продукцию цитокинов иммунокомпетентными клетками периферической крови у 82 пациенток с инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа. С помощью твердофазного иммуноферментного анализа определяли концентрацию IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-18, IL-1 в, IL-1ra, TNFa, IFNy, G-CSF, GM-CSF, VEGF и MCP-1. Пациентки были разделены на две возрастные группы: первую группу составили 48 пациенток в возрасте от 45 до 60 лет, а вторую — 34 пациентки в возрасте от 61 до 75 лет. Метастазы в регионарные лимфатические узлы отмечались у 20 пациенток первой группы и у 9 пациенток второй. Исследование показало, что при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах у пациенток в возрасте 45-60 лет индекс влияния поликлональных активаторов на продукцию IL-4 и IL-1ra был выше, чем у пациенток без лимфогенного метастазирования. Что же касается пациенток в возрасте 61-75 лет, то при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах отмечалось достоверное снижение индекса влияния поликлональных активаторов на продукцию IL-6, IL-8, IL-1ra, G-CSF, GM-CSF, что было связано с более высоким уровнем спонтанной продукции, при которой действие поликлональных активаторов снижалось. Сравнение индексов влияния поликлональных активаторов на продукцию цитокинов при лимфогенном метастазировании показало, что у пациенток в возрасте 45-60 лет значение индекса влияния значительно превышало таковое у больных в возрасте 61-75 лет, что свидетельствует о высоком стимулирующем эффекте поликлональных активаторов в возрастной группе до 60 лет. Установлено, что корреляционные связи между индексами влияния поликлональных активаторов на продукцию цитокинов и экспрессией рецепторов ER, PR, HER2/NEU и Ki-67, на основании которых определяют молекулярно-генетический подтип опухоли, в различных возрастных группах существенно отличались.

The aim of this study was to evaluate production of cytokines by the blood immune cells in patients of different age groups with invasive non-specified type mammary ductal carcinoma, with or without metastases. Production of cytokines by periphery blood immunocompetent cells, either spontaneous and stimulated with polyclonal activators, was assessed in 82 patients with invasive mammary ductal carcinoma. The concentrations of IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-18, IL-1p, IL-1ra, TNFa, IFNy, G-CSF, GM-CSF, VEGF и MCP-1 were determined by solid-phase enzyme-linked immunosorbent assay. The patients were divided into 2 age groups: the first group consisted of 48 patients from 45 to 60 years old; the second group consisted of 34 older patients (61 to 75 years old). Metastases in local lymph nodes were documented in twenty patients from the first group and nine patients from the second group. The younger patients (45-60 years old) with metastases in local lymph nodes showed higher polyclonal activation index of IL-4 and IL-1ra production, when compared to the patients without lymphatic metastases. As for the older patients (61 to 75 years old), their polyclonal activation index of IL-6, IL-8, IL-1ra, G-CFS, GM-CSF production was significantly lower in cases of local lymph nodes metastases. The latter was due to higher level of spontaneous production, which suppressed the influence of polyclonal activators. The index of polyclonal activation upon production of cytokines in patients with lymphatic metastases was shown to be significantly higher for the age group of 45 to 60 years than in the age group of 61 to 75 years old. This fact suggested a highly stimulating effect of polyclonal activators in patients younger than 60 years. It was found that correlation between the index of polyclonal activation of cytokine production, and the indexes of ER, PR, HER2/NEU and Ki-67 receptor expression, which are used for the determination of molecular genetic subtype of the tumor, differ significantly for the distinct age groups.

цитокиныиммунокомпетентные клетки кровиполиклональные активаторырак молочной железыинвазивная карцинома молочной железы неспецифического типалимфогенное метастазированиеcytokinesblood immune cellspolyclonal activatorsbreast cancerinvasive ductal carcinoma of no special typelymph nodes metastasisReferencesСоснина А.В., Великая Н.В., Вараксин Н.А., Гришаев М.П., Аутеншлюс А.И. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований. Новосибирск: Офсет, 2014. 128 с.Sosnina A.V., Velikaya N.V.,Varaksin N.A., Grishaev M.P., Autenshlyus A.I. The role of cytokines in the pathogenesis of malignant neoplasms. Novosibirsk: Ofset, 2014. 128 p.Cetean S., Cainap C., Constantin A., Cainap S., Gherman A., Oprean L., Hangan A., Oprean R. The importance of the granulocyte-colony stimulating factor in oncology. Clujul Med., 2015, Vol. 88, no. 4, pp. 468-472.Cetean S., Cainap C., Constantin A., Cainap S., Gherman A., Oprean L., Hangan A., Oprean R. The importance of the granulocyte-colony stimulating factor in oncology. Clujul Med., 2015, Vol. 88, no. 4, pp. 468-472.Coppe J., Desprez P., Krtolica A., Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu. Rev. Pathol., 2010, Vol. 5, pp. 99-118.Coppe J., Desprez P., Krtolica A., Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu. Rev. Pathol., 2010, Vol. 5, pp. 99-118.Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet, 2005, Vol. 365, no. 1687, p. 717.Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet, 2005, Vol. 365, no. 1687, p. 717.Gameiro C.M., Romao F., Castelo-Branco C. Menopause and aging: changes in the immune system - a review. Maturitas, 2010, Vol. 67, no. 4, p. 316.Gameiro C.M., Romao F., Castelo-Branco C. Menopause and aging: changes in the immune system - a review. Maturitas, 2010, Vol. 67, no. 4, p. 316.Garcla-Tunon I., Ricote M., Ruiz A.A., Fraile B., Paniagua R., Royuela M. Influence of IFN-gamma and its receptors in human breast cancer. BMC Cancer, 2007, Vol. 7, p. 158.Garcla-Tunon I., Ricote M., Ruiz A.A., Fraile B., Paniagua R., Royuela M. Influence of IFN-gamma and its receptors in human breast cancer. BMC Cancer, 2007, Vol. 7, p. 158.Giordano S.B., Gradishar W. Breast cancer: updates and advances in 2016. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 2017, Vol. 29, no. 1, pp. 12-17.Giordano S.B., Gradishar W. Breast cancer: updates and advances in 2016. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 2017, Vol. 29, no. 1, pp. 12-17.Gonzalez H., Hagerling C., Werb Z. Roles of the immune system in cancer: from tumor initiation to metastatic progression. Genes and Dev., 2018, Vol. 32, no. 19-20, pp. 1267-1284.Gonzalez H., Hagerling C., Werb Z. Roles of the immune system in cancer: from tumor initiation to metastatic progression. Genes and Dev., 2018, Vol. 32, no. 19-20, pp. 1267-1284.Herrera A.C., Panis C., Victorino V.J., Campos F.C., Colado-Simao A.N., Cecchini A.L., Cecchini R. Molecular subtype is determinant on inflammatory status and immunological profile from invasive breast cancer patients. Cancer Immunol. Immunother., 2012, Vol. 61, no. 11, pp. 2193-201.Herrera A.C., Panis C., Victorino V.J., Campos F.C., Colado-Simao A.N., Cecchini A.L., Cecchini R. Molecular subtype is determinant on inflammatory status and immunological profile from invasive breast cancer patients. Cancer Immunol. Immunother., 2012, Vol. 61, no. 11, pp. 2193-201.Keunhee O., Ok-Young L., Yeonju P., Myung W.S., Dong-Sup L. IL-1 p induces IL-6 production and increases invasiveness and estrogen-independent growth in a TG2-dependent manner in human breast cancer cells. BMC Cancer, 2016, Vol. 16, no. 1, p. 724.Keunhee O., Ok-Young L., Yeonju P., Myung W.S., Dong-Sup L. IL-1 p induces IL-6 production and increases invasiveness and estrogen-independent growth in a TG2-dependent manner in human breast cancer cells. BMC Cancer, 2016, Vol. 16, no. 1, p. 724.Li Z., Jiang J., Wang Z., Zhang J., Xiao M., Wang C., Lu Y., Qin Z. Endogenous interleukin-4 promotes tumor development by increasing tumor cell resistance to apoptosis. Cancer Res., 2008, Vol. 68, no. 21, p. 94.Li Z., Jiang J., Wang Z., Zhang J., Xiao M., Wang C., Lu Y., Qin Z. Endogenous interleukin-4 promotes tumor development by increasing tumor cell resistance to apoptosis. Cancer Res., 2008, Vol. 68, no. 21, p. 94.Mauer J., Denson J.L., Bruning J.C. Versatile functions for IL-6 in metabolism and cancer. Trends Immunol., 2015, Vol. 36, no. 2, pp. 92-101.Mauer J., Denson J.L., Bruning J.C. Versatile functions for IL-6 in metabolism and cancer. Trends Immunol., 2015, Vol. 36, no. 2, pp. 92-101.Nagini S. Breast cancer: current molecular therapeutic targets and new players. Anticancer Agents Med. Chem., 2017, Vol. 17, no. 2, pp. 152-163.Nagini S. Breast cancer: current molecular therapeutic targets and new players. Anticancer Agents Med. Chem., 2017, Vol. 17, no. 2, pp. 152-163.Pfeilschifter J., Kbditz R., Pfoh M., Schatz H. Changes in proinflammatory cytokine activity after menopause. Endocr. Rev., 2002, Vol. 23, no. 1, pp. 90-119.Pfeilschifter J., Kbditz R., Pfoh M., Schatz H. Changes in proinflammatory cytokine activity after menopause. Endocr. Rev., 2002, Vol. 23, no. 1, pp. 90-119.Szomolay B., Eubank T.D., Roberts R.D., Marsh C.B., Friedman A. Modeling the inhibition of breast cancer growth by GM-CSF. J. Theor. Biol., 2012, Vol. 303, no. 141 p. 51.Szomolay B., Eubank T.D., Roberts R.D., Marsh C.B., Friedman A. Modeling the inhibition of breast cancer growth by GM-CSF. J. Theor. Biol., 2012, Vol. 303, no. 141 p. 51.Todaro M., Lombardo Y., Francipane M.G., Alea M.P., Cammareri P., Iovino F., Di Stefano A.B., di Bernardo C., Agrusa A., Condorelli G., Walczak H., Stassi G. Apoptosis resistance in epithelial tumors is mediated by tumor-cell-derived interleukin-4. Cell Death Differ., 2008, Vol. 4, no. 762, p. 72.Todaro M., Lombardo Y., Francipane M.G., Alea M.P., Cammareri P., Iovino F., Di Stefano A.B., di Bernardo C., Agrusa A., Condorelli G., Walczak H., Stassi G. Apoptosis resistance in epithelial tumors is mediated by tumor-cell-derived interleukin-4. Cell Death Differ., 2008, Vol. 4, no. 762, p. 72.Tortorella C., Simone O., Piazzolla G., Stella I., Antonaci S. Age-related impairment of GM-CSF-induced signalling in neutrophils: role of SHP-1 and SOCS proteins. Ageing Res. Rev., 2007, Vol. 6, no. 2, pp. 81-93.Tortorella C., Simone O., Piazzolla G., Stella I., Antonaci S. Age-related impairment of GM-CSF-induced signalling in neutrophils: role of SHP-1 and SOCS proteins. Ageing Res. Rev., 2007, Vol. 6, no. 2, pp. 81-93.Yazdkhasti M., Tourzani Z.M., Roozbeh N., Hasanpour V. Saeieh S.E., Abdi F. The association between diabetes and age at the onset of menopause: a systematic review protocol. Syst. Rev., 2019, Vol. 8, no. 1, p. 80.Yazdkhasti M., Tourzani Z.M., Roozbeh N., Hasanpour V. Saeieh S.E., Abdi F. The association between diabetes and age at the onset of menopause: a systematic review protocol. Syst. Rev., 2019, Vol. 8, no. 1, p. 80.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.