mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2019-6-1179-1186mimmun-1741Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSПолиморфизмы генов IL-1β (C511T), IL-17A (G197A), IL-12B (A1188C), TNFα (G308A) И IL-4 (C589T) при угрозе ранних репродуктивных потерьGene polymorphisms of IL-1β (C511T), IL-17A (G197A), IL-12B (A1188C), TNFα (G308A) and IL-4 (C589T) associated with threat of early reproductive lossesТатарковаЕ. А.TatarkovaE. A.

Татаркова Елена Анатольевна – преподаватель.

385000, Майкоп, ул. Советская, 180, Тел.: 8(8772) 52-72-50, Факс: 8 (8772) 52-79-82.

Tatarkova Elena A. - Lecturer.

lab_genetic@mail.ruТугузА. Р.TuguzA. R.

Доктор биологических наук, профессор, заведующая иммуногенетической лабораторией Научноисследовательского института комплексных проблем.

PhD, MD (Biology), Professor, Head, Immunogenetic Laboratory.

Maikop, Adyghe Republic

ЦикунибА. А.TsikunibA. A.

Врач акушер-гинеколог, заведующая акушерским отделением патологии беременности № 2 (малых сроков).

Clinical Obstetrician/Gynecologist, Head, Department of Pathology in Pregnancy No. 2 (small terms).

Maikop, Adyghe Republic

ШумиловД. С.ShumilovD. S.

Кандидат биологических наук, преподаватель.

Майкоп, Республика Адыгея

PhD (Biology), Lecturer.

Maikop, Adyghe Republic

СмольковИ. В.SmolkovI. V.

Кандидат биологических наук, старший преподаватель.

Майкоп, Республика Адыгея

PhD (Biology), Senior Lecturer.

РуденкоК. А.RudenkoK. A.

Кандидат биологических наук, доцент.

PhD (Biology), Associate Professor.

МуженяД. В.MuzhenyaD. V.

Кандидат биологических наук, доцент.

Майкоп, Республика Адыгея

PhD (Biology), Associate Professor.

Maikop, Adyghe Republic

ГБО ДО Республики Адыгея Республиканская естественно-математическая школаРоссияRepublican Natural-Mathematical SchoolRussian FederationФГБОУ ВО Адыгейский государственный университетРоссияAdyghe State UniversityRussian FederationГБУЗ Республики Адыгея Майкопская городская клиническая больницаРоссияMaikop City Clinical HospitalRussian FederationФГБОУ ВО Майкопский государственный технологический университетРоссияMaikop State Technological UniversityRussian Federation20191201202021611791186Copyright © Татаркова Е.А., Тугуз А.Р., Цикуниб А.А., Шумилов Д.С., Смольков И.В., Руденко К.А., Муженя Д.В., 20202020Татаркова Е.А., Тугуз А.Р., Цикуниб А.А., Шумилов Д.С., Смольков И.В., Руденко К.А., Муженя Д.В.Tatarkova E.A., Tuguz A.R., Tsikunib A.A., Shumilov D.S., Smolkov I.V., Rudenko K.A., Muzhenya D.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1741

Распространенность угрожающего выкидыша занимает 16-25 % от числа всех беременностей. Симптомокомплекс угрожающего выкидыша в I триместре может быть обусловлен трансформацией базовой воспалительной реакции, нарушающей межсистемные и локальные взаимодействия в эндометрии с последующей плацентарной недостаточностью, внутриутробным страданием плода и спонтанными абортами. Цель работы — исследование ассоциации SNPs (single nucleotide polymorphisms) генов цитокинов IL-1β (C511T, rs16944), IL-17A (G197A, rs2275913), IL-12B (A1188C, rs3212227), TNFα (G308A, rs1800629) и IL-4 (C589T, rs2243250) с угрозой ранних репродуктивных потерь у жительниц Республики Адыгея (РА). Работа выполнена на базе иммуногенетической лаборатории Научно-исследовательского института комплексных проблем Адыгейского государственного университета. Аллельные варианты генов цитокинов выявлены SNP-методом в 106 образцах геномной ДНК женщин с угрозой прерывания беременности в I триместре (n = 58) и с неосложненной гестацией (n = 48). SNP-типирование полиморфных вариантов генов цитокинов IL-ip, IL-17A, IL-12B, TNFα и IL-4 проведено методом ПЦР (полимеразной цепной реакции) с аллель-специфичными праймерами и электрофоретической детекцией результатов на тест-системах НПФ «Литех» (Москва). Статистический анализ экспериментальных данных проведен программе SPSS Stаtisticа 17.0. Соответствие распределений SNP ожидаемым значениям при равновесии Харди—Вайнберга и сравнение частот аллельных вариантов/генотипов проводили с использованием критерия χ2 (хи-квадрата с поправкой Йейтса), отношения шансов — OR (odds-ration) при уровне значимости р < 0,05 и 95% доверительном интервале (95% CI). Достоверность различий частот изучаемых признаков для малых выборок оценивали с помощью точного критерия Фишера. С риском развития симптомокомплекса угрожающего выкидыша у жительниц Республики Адыгея достоверно (р < 0,05) ассоциированы ге-теро- (C511T; OR = 3,46; 95% Cl: 1,04-11,54) и гомозиготный «мутантный» (Т511Т; OR = 5,71; 95% Cl: 1,12-29,09) генотипы основного провоспалительного IL-1 р. Аллели -511Т гена IL-1β и -1188C гена E.A. Tatarkova, A.R. Tuguz, A.A. Tsikunib, D.S. Shumilov, I.V. Smolkov, K.A. Rudenko, D.V. Muzhenya “Gene polymorphisms of IL-1β (C511T), IL-17A (G197A), IL-12B (A1188C), TNFα (G308A) and IL-4 (C589T) associated with threat of early reproductive losses”, Medical Immunology (Russia)/Meditsinskaya Immunologiya, 2019, Vol. 21, no. 6, pp. 1179-1186. doi: 10.15789/1563-0625-2019-6-1179-1186 DOI: 10.15789/1563-0625-2019-6-1179-1186 IL-12B повышают риск раннего прерывания беременности, соответственно, в 5,8 (95% Cl: 2,4213,92; р = 0,00004) и 2,97 (95% Cl: 1,23-7,19; р = 0,01) раза. В этнических группах русских (р = 0,0001; OR = 14,09) и адыгеек (р = 0,02; OR = 8,17) с риском развития симптомокомплекса угрожающего выкидыша ассоциирован «мутантный» -511Т аллельный вариант гена IL-1Β, который практически не выявляется у женщин с нормальным течением беременности в первом триместре. Таким образом, из пяти типированных SNPs генов основных медиаторов иммунной системы у жительниц РА в качестве маркерных полиморфизмов гестационного неблагополучия могут быть использованы только С511Т (rs16944) гена IL-1β и A1188C (rs3212227) гена IL-1β.

Prevalence of threatened miscarriage is 16-25% of all pregnancies. The symptomatics of the threatened miscarriage in the first trimester may develop due to conversion of initial inflammatory reaction that disturbs the intersystemic and local interactions in the endometrium, followed by placental insufficiency, intrauterine fetal affection and spontaneous abortion. The aim of our work was to study the association between single nucleotide polymorphisms (SNPs) of some cytokine genes, e.g., IL-1β (C511T, rs16944), IL-17A (G197A, rs2275913), IL-12B (A1188C, rs3212227), TNFα (G308A, rs1800629), and IL-4 (C589T, rs2243250) and the risk of early reproductive losses among residents of Adyghe Republic (RA). The work was carried out at the Immunogenetic Laboratory of our Research Institute of Complex Problems. The allelic variants of cytokine genes were detected by SNP-method in 106 samples of genomic DNA in women with the threatened abortion in 1st trimester (n = 58) and the uncomplicated gestation (n = 48). SNP-typing of polymorphic variants of cytokine genes IL-1β, IL-17A, IL-12B, TNFα and IL-4 was carried out by PCR (polymerase chain reaction) with allele-specific primers and electrophoretic detection of results on test systems of (Litech, Moscow). Statistical analysis of experimental data was carried out by SPSS Statistical program 17.0. The correspondence of SNP distributions to expected values at Hardy—Weinberg equilibrium and comparison of allelic variants/ genotypes frequencies were performed using the χ2 criterion (Chi-square with Yates correction), odd ratios (OR) detected at significance level p < 0.05 and 95% confidence interval (95% CI). Reliability of the differences for the SNP frequencies for small samples was evaluated using the Fisher’s exact criterion. Heterozygous variant (C511T; OR = 3.46; 95% Cl: 1.04-11.54) and homozygous “mutant” genotypes (T511T; OR = 5.71; 95% Cl: 1.12-29.09) of the main proinflammatory IL-1β was significantly associated (p < 0.05) with the risk of developing threatening miscarriage in the Adygea residents. The -511Т allele of IL-1β gene, and -1188C variant of IL-12B gene increase the risk of the early termination of pregnancy, respectively, 5.8-fold (95% Cl: 2.4213.92; p = 0.00004), and 2.97-fold (95% Cl: 1.23-7.19; p = 0.01). The “mutant” -511T allelic variant of the IL-1 p gene is associated with the risk of developing a symptome complex of threatening miscarriage in Russian ethnic group (p = 0.0001; OR = 14.09), and in Adygea ethnic group (p = 0.02; OR = 8.17), which is almost undetectable in women with normal pregnancy in the first trimester. Thus, only С511Т (rs16944) in IL-1β gene and A1188C (rs3212227) in IL-12B gene of the five typed cytokine genes may be used as marker polymorphisms of gestational distress for the women in Adygea.

угроза выкидышаSNPs генов цитокиновIL-17A (G197Ars2275913)IL-1β (С511Тrs16944)IL-4 (C589Trs2243250)TNFα (G308Ars1800629)IL-12B (A1188Crs3212227)threatened miscarriageSNPs of cytokine genesIL-17A (G197Ars2275913)IL-1β (С511Тrs16944)IL-4 (C589Trs2243250)TNFα (G308Ars1800629)IL-12B (A1188Crs3212227)Работа выполнена на базе иммуногенетической лаборатории Научно-исследовательского института комплексных проблем Адыгейского государственного университетаReferencesГазиева И.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И. Роль нарушений продукции цитокинов в генезе плацентарной недостаточности и ранних репродуктивных потерь // Медицинская иммунология, 2014. Т. 16, № 6. С. 539-550. doi.org/10.15789/1563-0625-2014-6-539-550.Gazieva I.A., Chistyakova G.N., Remizova I.I. The role of cytokine production disorders in the genesis of placental insufficiency and early reproductive losses. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2014, Vol. 16, no. 6, pp. 539-550. (In Russ.) doi.org/10.15789/1563-0625-2014-6-539-550.Лаптина Т.А. Иммуногенетика и репродукция человека. Ростов н/Д, 2013. 79 с.Laptina T.A. Immunogenetics and human reproduction. Rostov-on-Don, 2013. 79 p.Лигидова А.Т., Друккер Н.А., Крымшокалова З.С. Роль нарушенной продукции цитокинов в патогенезе угрозы прерывания беременности в I триместре // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки, 2011. № 4. С. 212-215.Ligidova A.T., Drukker N.A., Krymshokalova Z.S. The role of impaired cytokine production in the pathogenesis of threatened abortion in the first trimester. Izvestiya vuzov. Severo-Kavkazskiy region. Estestvennye nauki = News of Universities. North Caucasus Region. Natural Sciences, 2011, no. 4, pp. 212-215. (In Russ.)Машкина Е.В., Коваленко К.А., Фомина Н.В., Шкурат Т.П. Исследование ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с ранними эмбриональными потерями // Экологическая генетика человека, 2014, Т. 12, № 1. С. 19-27.Mashkina E.V., Kovalenko K.A., Fomina N.V., Shkurat T.P. Study on the association of polymorphic variants of cytokine genes with early embryonic losses. Ekologicheskayagenetika cheloveka = Ecological Human Genetics, 2014, Vol. 12, no. 1, pp. 19-27. (In Russ.)Сахаутдинова И.В., Ложкина Л.Р. Иммуномодулирующая роль прогестерона в терапии угрозы прерывания беременности // Медицинский вестник Башкортостана, 2014. Т. 9, № 4. С. 96-99.Sakhautdinova I.V., Lozhkina L.R. Immunomodulatory role of progesterone in the treatment of threatened abortion. Meditsinskiy vestnik Bashkortostana = Medical Bulletin of Bashkortostan, 2014, Vol. 9, no. 4, pp. 96-99. (In Russ.)Сташкевич Д.С. Актуальные вопросы иммунологии: система цитокинов, биологическое значение, генетический полиморфизм, методы определения. Челябинск: Цицеро, 2016. 82 с.Stashkevich D.S. Topical issues of immunology: cytokine system, biological significance, genetic polymorphism, methods of determination. Chelyabinsk: Cicero, 2016. 82 p.Bombell S., McGuire W. Cytokine polymorphisms in women with recurrent pregnancy loss: meta-analisis. Aust NZJ Obstet. Gynaecol., 2008, Vol. 48, pp. 147-154.Bombell S., McGuire W. Cytokine polymorphisms in women with recurrent pregnancy loss: meta-analisis. Aust NZJ Obstet. Gynaecol., 2008, Vol. 48, pp. 147-154.Cai Y., Li M.-J. Interleukin 23 regulates the functions of human decidual immune cells during early pregnancy. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2016, Vol. 469, no. 3, pp. 340-344.Cai Y., Li M.-J. Interleukin 23 regulates the functions of human decidual immune cells during early pregnancy. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2016, Vol. 469, no. 3, pp. 340-344.Kamali-Sarvestani E., Zolghadri J., Gharesi-Fard B., Sarvari J. Cytokine gene polymorphisms and susceptibility to recurrent pregnancy loss in Iranian women. J. Reprod. Immunol., 2005, Vol. 65, no. 2, pp. 171-178.Kamali-Sarvestani E., Zolghadri J., Gharesi-Fard B., Sarvari J. Cytokine gene polymorphisms and susceptibility to recurrent pregnancy loss in Iranian women. J. Reprod. Immunol., 2005, Vol. 65, no. 2, pp. 171-178.Ma J., Zhang X., He G., Yang Ch. Association between tNf, IL1B, IL6, IL10 and IFNG polymorphisms and recurrent miscarriage: a case control study. Reprod. Biol. Endocrinol., 2017, Vol. 15, no. 1, p. 83.Ma J., Zhang X., He G., Yang Ch. Association between tNf, IL1B, IL6, IL10 and IFNG polymorphisms and recurrent miscarriage: a case control study. Reprod. Biol. Endocrinol., 2017, Vol. 15, no. 1, p. 83.Ma X., Xu L.J., Wang J., Xian M.M., Liu M. Association of IL-1 p and IL-6 gene polymorphisms with recurrent spontaneous abortion in a Chinese Han population. Int. J. Immunogenet., 2012, Vol. 39, no. 1, pp. 15-19.Ma X., Xu L.J., Wang J., Xian M.M., Liu M. Association of IL-1 p and IL-6 gene polymorphisms with recurrent spontaneous abortion in a Chinese Han population. Int. J. Immunogenet., 2012, Vol. 39, no. 1, pp. 15-19.Najafi S., Hadinedoushan H., Eslami G., Aflatoonian A. Association of IL-17A and IL-17 F gene polymorphisms with recurrent pregnancy loss in Iranian women. J. Assist. Reprod. Genet., 2014, Vol. 31, no. 11, pp. 1491-1496.Najafi S., Hadinedoushan H., Eslami G., Aflatoonian A. Association of IL-17A and IL-17 F gene polymorphisms with recurrent pregnancy loss in Iranian women. J. Assist. Reprod. Genet., 2014, Vol. 31, no. 11, pp. 1491-1496.Wang X., Guo M., Li S., Gong J., Song W, Wang H., Liu S. The role of the IL-12 polymorphism rs3212227 in preeclampsia in Chinese Han Women. Clin. Exp. Hypertens., 2016, Vol. 38, no. 4, pp. 388-392.Wang X., Guo M., Li S., Gong J., Song W, Wang H., Liu S. The role of the IL-12 polymorphism rs3212227 in preeclampsia in Chinese Han Women. Clin. Exp. Hypertens., 2016, Vol. 38, no. 4, pp. 388-392.Wang Z.C., Yunis E.J., de los Santos M.J., Xiao L., Anderson D.J., Hill J.A. T helper 1-type immunity to trophoblast antigens in women with a history of recurrent pregnancy loss is associated with polymorphism of the IL1B promoter region. Genes Immun., 2002, Vol. 3, pp. 38-42.Wang Z.C., Yunis E.J., de los Santos M.J., Xiao L., Anderson D.J., Hill J.A. T helper 1-type immunity to trophoblast antigens in women with a history of recurrent pregnancy loss is associated with polymorphism of the IL1B promoter region. Genes Immun., 2002, Vol. 3, pp. 38-42.Zhang M., Xu J., Bao X., Niu W., Wang L., Du L., Zhang N., Sun Y. Association between genetic polymorphisms in interleukin genes and recurrent pregnancy loss - a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE, 2017, Vol. 12, no. 1, e0169891. doi: 10.1371/journal.pone.0169891.Zhang M., Xu J., Bao X., Niu W., Wang L., Du L., Zhang N., Sun Y. Association between genetic polymorphisms in interleukin genes and recurrent pregnancy loss - a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE, 2017, Vol. 12, no. 1, e0169891. doi: 10.1371/journal.pone.0169891.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.