mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2019-4-661-668mimmun-1726Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESРЕАКЦИЯ ЛИМФОИДНЫХ КЛЕТОК НА РЕГУЛЯТОРНЫЙ СИГНАЛ ИНТЕРЛЕЙКИНА 1 КАК ПОКАЗАТЕЛЬ ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИRESPONSE OF LYMPHOID CELLS TO REGULATORY SIGNAL OF INTERLEUKIN 1 AS AN INDEX OF LYMPHOCYTE ACTIVITYШанинС. Н.ShaninS. N.

к.м.н., cтарший научный сотрудник отдела общей патологии и патологической физиологии

197376, Россия, Санкт-Петербург, ул. Aкад. Павлова, 9а

Тел.: 8 (812) 234-15-83Факс: 8 (812) 234-94-93

РhD (Medicine), Senior Research Associate, Department of General Pathology and Pathophysiology

197376, Russian Federation, St. Petersburg, Acad. Pavlov str., 9a

Phone: 7 (812) 234-15-83Fax: 7 (812) 234-94-93

shanins@yandex.ruКорневаЕ. А.KornevaE. A.

д.м.н., профессор, академик РАН, главный научный сотрудник отдела общей патологии и патологической физиологии

197376, Россия, Санкт-Петербург, ул. Aкад. Павлова, 9а

PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, Chief Research Associate, Department of General Pathology and Pathophysiology

197376, Russian Federation, St. Petersburg, Acad. Pavlov str., 9a

korneva_helen@mail.ruФГБНУ "Институт экспериментальной медицины"РоссияInstitute of Experimental MedicineRussian Federation201923082019214препринт661668Copyright © Шанин С.Н., Корнева Е.А., 20192019Шанин С.Н., Корнева Е.А.Shanin S.N., Korneva E.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1726

Количественная оценка пролиферативной активности лимфоцитов – важный и едва ли не единственный показатель уровня функциональной активности не только этих клеток, но и иммунной системы в целом.

Целью настоящего исследования явилось разработка адекватного, физиологического теста для определения степени функциональной активности лимфоидных клеток. Выбор IL-1 в качестве активатора пролиферации связан с наличием рецепторов к нему у лимфоидных клеток, ключевой ролью этого цитокина в инициации широкого спектра биологических эффектов иммунной системы на антиген, в том числе, участие в межклеточной кооперации при иммунном ответе и дистантным действием в отношении различных периферических клеточных систем. Установлено, что лиганд-рецепторное взаимодействие IL-1 рецептором 1 типа активирует нейтральную сфингомиелиназу, инициируя тем самым сфингомиелиновый путь сигнальной трансдукции в лимфоцитах. Степень активации этого фермента различается в зависимости от вида стрессорного воздействия и коррелирует с изменениями вектора гуморального иммунного ответа и пролиферативной активности лимфоцитов. При стрессах, вызывающих развитие иммуносупрессии как у мышей, так и у крыс, уровень rIL-1 повышается, но активность нейтральной сфингомиелиназы и пролиферации лимфоидных клеток существенно снижается. Изменение степени пролиферации лимфоцитов стало маркером тяжести патологического процесса в клинике. Установлена высокая степень корреляции низкой интенсивности пролиферации лимфоцитов периферической крови в ответ на действие IL-1 и неблагоприятного исхода заболевания у пациентов, перенесших тяжелую сочетанную травму и детей с гнойной формой менингита. Таким образом, степень пролиферации лимфоцитов в ответ на действие регуляторного сигнала IL-1 может быть использован как для анализа эффективности препаратов-иммуномодуляторов, так и в клинической и научной практике как показатель имеющий диагностическое и прогностическое значение.

Intensivity of lymphocyte proliferative activity is an important and almost the only indicator of the level of functional activity of these cells, and the immune system in general. The aim of this study was to develop an adequate physiological test to determine the degree of functional activity of lymphoid cells. The choice of IL-1 as an activator of proliferation is justified by the presence of receptors to IL-1 on lymphoid cell membranes, the key role of this cytokine in the initiation of a wide range of biological effects of the immune system to antigen, including participation in intercellular cooperation and distant action on various cells. It was found that the ligand-receptor interaction of IL-1 by type I receptor activates neutral sphingomyelinase, and the sphingomyelin pathway of signal transduction in lymphocytes. The degree of activation of this enzyme depends on the type of stress and correlates with changes of the vector of humoral immune response and proliferative activity of lymphocytes. The level of IL-1 increases, but the activity of neutral sphingomyelinase and lymphoid cell proliferation is significantly reduced after applications of immunosuppressive stress in mice and rats. The change of the degree of lymphocyte proliferation has become a marker of the severity of the pathological process in clinic. A high degree of correlation between the low intensity of peripheral blood lymphocyte proliferation in response to IL-1 action and the unfavorable disease outcome in patients with severe combined trauma and children with purulent meningitis was established. Thus, the degree of lymphocyte proliferation in response to the action of the regulatory signal of IL-1 can be used both for the analysis of the effectiveness of immunomodulators, and as diagnostic and prognostic indicator in clinical practice.

пролиферация лимфоцитовIL-1стресстравмаменингитlymphocyte proliferationIL-1stressinjurymeningitisReferencesБотерашвили Н.М., Рыбакина Е.Г., Шанин С.Н., Козинец И.А., Сорокина М.Н., Иванова В.В. Продукция и эффекты действия интерлейкина-1 при серозных и гнойных менингитах у детей // Медицинская иммунология, 2000. Т. 2, № 3. С. 321-328.Boterashvili N.M., Rybakina E.G., Shanin S.N., Kozinets I.A., Sorokina M.N., Ivanova V.V. Interleukin 1 production and action in infants with serous and purulent meningitis. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2000, Vol. 2, no. 3, pp. 321-328. (In Russ.)Корнева Е.А., Шанин С.Н., Рыбакина Е.Г. Интерлейкин-1 в реализации стресс-индуцированных изменений функций иммунной системы // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2000. Т. 86, № 3. С. 292-302.Korneva E.A., Shanin S.N., Rybakina E.G. Interleukin-1 in realisation of stress-induced changes in functions of the immune system. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I.M. Sechenova = Sechenov Russian Journal of Physiology, 2000, Vol. 86, no. 3, pp. 292-302. (In Russ.)Корнева Е.А. Нейроиммунофизиология вчера и сегодня // Клиническая патофизиология, 2016. Т. 22, № 1. С. 7-19.Korneva E.A. Neuroimmunophysiology yesterday and present days. Klinicheskaya patofiziologiya = Clinical Pathophysiology, 2016, Vol. 22, no. 1, pp. 7-19. (In Russ.)Левин С.Г., Годухин О.В. Модулирующее действие цитокинов на механизмы синаптической пластичности в мозге // Биохимия, 2017. Т. 82, № 3. С. 397-409Levin S.G., Godukhin O.V. Modulating effect of cytokines on mechanisms of synaptic plasticity in the brain. Biokhimiya = Biochemistry, 2017, Vol. 82, no. 3, pp. 397-409. (In Russ.)Симбирцев А.С. Интерлейкин-1. Физиология. Патология. Клиника. СПб.: Фолиант, 2011. 480 с.Simbirtsev A.S. Interleukin 1. Physiology. Pathology. Clinic. St. Petersburg: Foliant, 2011. 480 p.Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека. СПб.: Фолиант, 2018. 512 с.Simbirtsev A.S. Cytokines in the pathogenesis and treatment of human diseases. St. Petersburg: Foliant, 2018. 512 p.Травматическая болезнь и ее осложнения / Под ред. Селезнева С.А., Багненко С.Ф., Шапота Ю.Б., Курыгина А.А. СПб.: Политехника, 2004. 414 с.Traumatic disease and its complications / ed. Seleznev S.A., Bagnenko S.F., Shapot Yu.B., Kurygin A.A. St. Petersburg: Polytechnica, 2004. 414 p.Besedovsky H.O., Del Rey A., Sorkin E., Dinarello C.A. Immunoregulatory feedback between Interleukin 1 and glucocorticoid hormones. Science, 1986, Vol. 223, no. 4764, pp. 652-654.Besedovsky H.O., Del Rey A., Sorkin E., Dinarello C.A. Immunoregulatory feedback between Interleukin 1 and glucocorticoid hormones. Science, 1986, Vol. 223, no. 4764, pp. 652-654.Black P.H. Stress and the inflammatory response: a review of neurogenic inflammation. Brain Behav. Immun., 2002, Vol. 16, no. 6, pp. 622-653.Black P.H. Stress and the inflammatory response: a review of neurogenic inflammation. Brain Behav. Immun., 2002, Vol. 16, no. 6, pp. 622-653.Capuron L., Miller A.H. Immune system to brain signaling: neuro-psychopharmacological implications. Pharmacol. Therapeut, 2011, Vol. 130, no. 2, pp. 226-238.Capuron L., Miller A.H. Immune system to brain signaling: neuro-psychopharmacological implications. Pharmacol. Therapeut, 2011, Vol. 130, no. 2, pp. 226-238.Del Rey A., Verdenhalven M., Lörwald A.C., Meyer C., Hernangómez M., Randolf A., Brain-borne IL-1 adjusts glucoregulation and provides fuel support to astrocytes and neurons in an autocrine/paracrine manner. Mol. Psychiatry, 2016, Vol. 21, pp. 1309-1320.Del Rey A., Verdenhalven M., Lörwald A.C., Meyer C., Hernangómez M., Randolf A., Brain-borne IL-1 adjusts glucoregulation and provides fuel support to astrocytes and neurons in an autocrine/paracrine manner. Mol. Psychiatry, 2016, Vol. 21, pp. 1309-1320.Dinarello C.A. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Annu. Rev. Immunol., 2009, Vol. 27, pp. 519-550.Dinarello C.A. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Annu. Rev. Immunol., 2009, Vol. 27, pp. 519-550.Dinarello C.A. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood, 2011, Vol. 117, no. 14, pp. 3720-3732.Dinarello C.A. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood, 2011, Vol. 117, no. 14, pp. 3720-3732.Dinarello C.A. Overview of the interleukin-1 family of ligands and receptors. Semin. Immunol., 2013, Vol. 25, no. 6, pp. 389-393.Dinarello C.A. Overview of the interleukin-1 family of ligands and receptors. Semin. Immunol., 2013, Vol. 25, no. 6, pp. 389-393.Dunn A.J. Cytokine activation of the HPA axis. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2000, Vol. 917, no. 1, pp. 608-617.Dunn A.J. Cytokine activation of the HPA axis. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2000, Vol. 917, no. 1, pp. 608-617.Gentile A., Fresegna D., Musella A., Sepman H., Bullitta S., de Vito F., Fantozzi R., Usiello A., Maccarrone M., Mercuri N.B., Lutz B., Mandolesi G., Centonze D. Interaction between interleukin-1beta and type-1 cannabinoid receptor isinvolved in anxiety-like behavior in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Neuroinflammation, 2016, Vol. 13, no. 1, pp. 231-244.Gentile A., Fresegna D., Musella A., Sepman H., Bullitta S., de Vito F., Fantozzi R., Usiello A., Maccarrone M., Mercuri N.B., Lutz B., Mandolesi G., Centonze D. Interaction between interleukin-1beta and type-1 cannabinoid receptor isinvolved in anxiety-like behavior in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Neuroinflammation, 2016, Vol. 13, no. 1, pp. 231-244.Greenfeder S.A., Nunes P., Kwee L., Labow M., Chizzonite R.A., Ju G. Molecular cloning and characterisation of a second subunit of the Interleukin 1 receptor complex. J. Biol. Chem., 1995, Vol. 270, pp. 13757-13785.Greenfeder S.A., Nunes P., Kwee L., Labow M., Chizzonite R.A., Ju G. Molecular cloning and characterisation of a second subunit of the Interleukin 1 receptor complex. J. Biol. Chem., 1995, Vol. 270, pp. 13757-13785.Guo H., Callaway J.B., Ting J.P. Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and therapeutics. Nat. Med., 2015. Vol. 21, no. 7, pp 677-687.Guo H., Callaway J.B., Ting J.P. Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and therapeutics. Nat. Med., 2015. Vol. 21, no. 7, pp 677-687.Hewett S.J., Jackman N.A., Claycomb R.J. Interleukin-1beta in central nervous system injury and repair. Eur. J. Neurodegener. Dis., 2012, Vol. 1, no. 2, pp. 195-211.Hewett S.J., Jackman N.A., Claycomb R.J. Interleukin-1beta in central nervous system injury and repair. Eur. J. Neurodegener. Dis., 2012, Vol. 1, no. 2, pp. 195-211.Oleszycka E., Moran H.B., Tynan G.A., Hearnden C.H., Coutts G., Campbell M., Allan S.M., Scott C.J., Lavelle E.C. IL-1alpha and inflammasome-independent IL-1βeta promote neutrophil infiltration following alum vaccination. FEBS J., 2016, 283, pp. 9-24.Oleszycka E., Moran H.B., Tynan G.A., Hearnden C.H., Coutts G., Campbell M., Allan S.M., Scott C.J., Lavelle E.C. IL-1alpha and inflammasome-independent IL-1βeta promote neutrophil infiltration following alum vaccination. FEBS J., 2016, 283, pp. 9-24.Palomo J., Dietrich D., Martin P., Palmer G., Gabay C. The interleukin (IL)-1 cytokine family – balance between agonists and antagonists in inflammatory diseases. Cytokine, 2015, Vol. 76, no. 1, pp. 25-37.Palomo J., Dietrich D., Martin P., Palmer G., Gabay C. The interleukin (IL)-1 cytokine family – balance between agonists and antagonists in inflammatory diseases. Cytokine, 2015, Vol. 76, no. 1, pp. 25-37.Rosenwasser L.J., Dinarello C.A. Ability of human leukocytic pyrogen to enhance phytohemagglutinin induced murine thymocyte proliferation. Cell Immunol., 1981, Vol. 63, no. 1, pp. 134-142.Rosenwasser L.J., Dinarello C.A. Ability of human leukocytic pyrogen to enhance phytohemagglutinin induced murine thymocyte proliferation. Cell Immunol., 1981, Vol. 63, no. 1, pp. 134-142.Rybakina E.G., Shanin S.N., Korneva E.A. Cellular, molecular and signaling mechanisms in neuro-immune interactions under stress. Adv. Neuroimmune Biol., 2012, Vol. 3, no. 3-4, pp. 235-241.Rybakina E.G., Shanin S.N., Korneva E.A. Cellular, molecular and signaling mechanisms in neuro-immune interactions under stress. Adv. Neuroimmune Biol., 2012, Vol. 3, no. 3-4, pp. 235-241.So A., Dumusc A., Nasi S. The role of IL-1 in gout: from bench to bedside. Rheumatology (Oxford), 2018, Vol. 57, Suppl. 1, pp. i12-i19.So A., Dumusc A., Nasi S. The role of IL-1 in gout: from bench to bedside. Rheumatology (Oxford), 2018, Vol. 57, Suppl. 1, pp. i12-i19.Tan Q., Hu J., Yu X., Guan W., Lu H., Yu Y., Yu Y., Zang G., Tang Z. The role of IL-1 family members and Kupffer cells in liver regeneration. BioMed Res. Int., 2016, Vol. 2016, 6495793, 6 p. doi: 10.1155/2016/6495793.Tan Q., Hu J., Yu X., Guan W., Lu H., Yu Y., Yu Y., Zang G., Tang Z. The role of IL-1 family members and Kupffer cells in liver regeneration. BioMed Res. Int., 2016, Vol. 2016, 6495793, 6 p. doi: 10.1155/2016/6495793.Wang X., Fu S., Wang Y., Yu P., Hu J., Gu W., Xu X.M., Lu P. Interleukin-1beta mediates proliferation and differentiation of multipotent neural precursor cells through the activation of SAPK/JNK pathway. Mol. Cell. Neurosci., 2007, Vol. 36, no. 3, pp. 343-354.Wang X., Fu S., Wang Y., Yu P., Hu J., Gu W., Xu X.M., Lu P. Interleukin-1beta mediates proliferation and differentiation of multipotent neural precursor cells through the activation of SAPK/JNK pathway. Mol. Cell. Neurosci., 2007, Vol. 36, no. 3, pp. 343-354.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.