mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2019-5-861-868mimmun-1723Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВЛИЯНИЕ ЭРИТРОПОЭТИНА НА ПРОДУКЦИЮ ЦИТОКИНОВ СТВОЛОВЫМИ КЛЕТКАМИEFFECT OF ERYTHROPOIETIN ON CYTOKINE PRODUCTION BY STEM CELLShttps://orcid.org/0000-0003-4897-8676ЛыковА. П.LykovA. P.

Лыков Александр Петрович, к.м.н., ведущий научный сотрудник, НИИКЭЛ-филиал ИЦиГ СО РАН; старший научный сотрудник, НИМЦ им. акад. Е.Н.Мешалкина МЗ РФ

630060, Россия, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2.

Тел.: 8 (383) 335-93-32.

Lykov Alexander P., PhD (Medicine), Leading Research Associate; Senior Research Associate

630060, Russian Federation, Novosibirsk, Timakova str., 2.

Phone: 7 (383) 335-93-32.

aplykov2@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4752-988XСуровцеваМ. А.SurovtsevaM. A.

к.м.н., старший научный сотрудник, НИИКЭЛ-филиал ИЦиГ СО РАН; старший научный сотрудник, НИМЦ им. акад. Е.Н.Мешалкина МЗ РФ

г. Новосибирск

PhD (Medicine), Senior Research Associate

mfelde@ngs.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9956-0056ПовещенкоО. В.PoveshchenkoO. V.

д.м.н., заведующая лабораторией, НИИКЭЛ-филиал ИЦиГ СО РАН; заведующая лабораторией, НИМЦ им. акад. Е.Н.Мешалкина МЗ РФ

PhD, MD (Medicine), Head of Laboratory

poveshchenkoov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8443-656XБондаренкоН. А.BondarenkoN. A.

к.б.н., старший научный сотрудник, НИИКЭЛ-филиал ИЦиГ СО РАН; старший научный сотрудник, НИМЦ им. акад. Е.Н.Мешалкина МЗ РФ

PhD (Biology), Senior Research Associate

bond80288@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7380-2763КимИ. И.KimI. I.

к.м.н., научный сотрудник, НИИКЭЛ-филиал ИЦиГ СО РАН; младший научный сотрудник, НИМЦ им. акад. Е.Н.Мешалкина МЗ РФ

PhD (Medicine), Research Associate; Junior Research Associate

kii5@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9818-8678ЧернявскийА. М.ChernyvskiA. M.

д.м.н., руководитель

PhD, MD (Medicine), Head

amchern@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8576-9617ФомичевА. В.FomichevA. V.

к.м.н., научный сотрудник

PhD (Medicine), Research Associate

a_fomichev@list.ruНаучно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН»; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения РФРоссияResearch Institute of Clinical and Experimental Lymphology, Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences; E. Meshalkin National Medical Research CenterRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения РФРоссияE. Meshalkin National Medical Research CenterRussian Federation201909122019215861868Copyright © Лыков А.П., Суровцева М.А., Повещенко О.В., Бондаренко Н.А., Ким И.И., Чернявский А.М., Фомичев А.В., 20192019Лыков А.П., Суровцева М.А., Повещенко О.В., Бондаренко Н.А., Ким И.И., Чернявский А.М., Фомичев А.В.Lykov A.P., Surovtseva M.A., Poveshchenko O.V., Bondarenko N.A., Kim I.I., Chernyvski A.M., Fomichev A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1723

Эритропоэтин используется в основном для стимуляции эритропоэза. В последнее время показаны его цитопротекторные эффекты на другие клетки организма человека и животных, в частности антиапоптотическое действие. Свое влияние на клетки эритропоэтин опосредует через взаимодействие с рецептором к эритропоэтину в комплекс с образованием гетеродимерной связи с β-общей цепью (CD131). В представленной работе проведено исследование изменения экспрессии рецептора к эритропоэтину, CD131 и спектра продукции биологически активных молекул костномозговыми мононуклеарами (КМ-МНК) больных ишемической болезнью сердца. Методом проточной цитофлуориметрии показано, что кратковременная инкубация КМ-МНК с эритропоэтином способствует увеличению экспрессии рецептора к эритропоэтину на гемопоэтических стволовых клетках и имеет тенденцию к уменьшению количества эндотелиальных прогениторных клеток, несущих рецептор к эритропоэтину. Методом твердофазного иммуноферментного анализа в кондиционных средах от КМ-МНК выявлено, что длительное (72 часа) воздействие эритропоэтина на КМ-МНК способствует увеличению уровней продукции IL-1β, PDGF-AB и Epo по сравнению с базальным уровнем продукции (p < 0,05), а кратковременная инкубация КМ-МНК с эритропоэтином (60 минут) способствовала значимому повышению уровней продукции IL-1β, PDGF-AB и CXCL-12/SDF-1α, а также значимому снижению уровней продукции IL-10 по сравнению с базальным уровнем продукции (p < 0,05).

Erythropoietin (EPO) is mainly used to stimulate erythropoiesis. Its cytoprotective effects upon other cells of the human body and animals were recently shown, in particular, anti-apoptotic effect was observed. EPO effect upon the cells is mediated by interaction with erythropoietin receptor, with a complex forming a heterodimeric bond with β-common chain (CD131). In the present work, we studied the changes in erythropoietin receptor expression, and production spectrum of biologically active molecules in bone marrow mononuclear cells (BM-MNC) of patients with coronary heart disease. The flow cytometric assays showed that short-term incubation of BM-MNC with erythropoietin caused increased expression of the erythropoietin receptors on hematopoietic stem cells and tended to reduce the number of endothelial progenitor cells carrying the erythropoietin receptors. Solid-phase enzyme immunoassay in conditioned media from BM-MNC revealed that long-term (72 hours) exposure of BM-MNC to erythropoietin promoted increased production of IL-1β, PDGF-AB, and Epo, if compared to the basal production level (p < 0.05). Short-term incubation of BM-MNC with erythropoietin (60 minutes) caused a significant increase in the IL-1β, PDGF-AB and CXCL-12 / SDF-1α production levels, as well as significant reduction in the IL-10 production levels compared to the basal levels (p < 0.05).

костномозговые стволовые клеткиэритропоэтинцитокиныишемическая болезнь сердцаbone marrow stem cellserythropoietincytokineischemic heart diseaseReferencesAnagnostou A., Lee E.S., Kessimian N., Levinson R., Steiner M. Erythropoietin has a mitogenic and positive chemotactic effect on endothelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, Vol. 87, no. 15, pp. 5978-5982.Anagnostou A., Lee E.S., Kessimian N., Levinson R., Steiner M. Erythropoietin has a mitogenic and positive chemotactic effect on endothelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, Vol. 87, no. 15, pp. 5978-5982.Bennis Y., Sarlon-Bartoli G., Guillet B., Hubert L., Pellegrini P., Velly L., Blot-Chabaud M., Dignat-Georges F., Sabatier F., Pisano P. Priming of late endothelial progenitor cells with erythropoietin before transplantation requires the CD131 receptor subunit and enhances their angiogenic potential. J. Thromb. Haemost., 2012, Vol. 10, pp. 19141928.Bennis Y., Sarlon-Bartoli G., Guillet B., Hubert L., Pellegrini P., Velly L., Blot-Chabaud M., Dignat-Georges F., Sabatier F., Pisano P. Priming of late endothelial progenitor cells with erythropoietin before transplantation requires the CD131 receptor subunit and enhances their angiogenic potential. J. Thromb. Haemost., 2012, Vol. 10, pp. 19141928.Ercan E., Bagla A.G., Aksoy A., Gacar G., Unal Z.S., Asgun H.F., Karaoz E. In vitro protection of adipose tissue-derived mesenchymal stem cells by erythropoietin. Acta Histochem., 2014, Vol. 116, no. 1, pp. 117-125.Ercan E., Bagla A.G., Aksoy A., Gacar G., Unal Z.S., Asgun H.F., Karaoz E. In vitro protection of adipose tissue-derived mesenchymal stem cells by erythropoietin. Acta Histochem., 2014, Vol. 116, no. 1, pp. 117-125.Fisher S.A., Doree C., Brunskill S.J., Mathur A., Martin-Rendon E. Bone marrow stem cell treatment for ischemic heart disease in patients with no option of revascularization: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE, 2013, Vol. 8, no. 6, e64669. doi: 10.1371/journal.pone.0064669.Fisher S.A., Doree C., Brunskill S.J., Mathur A., Martin-Rendon E. Bone marrow stem cell treatment for ischemic heart disease in patients with no option of revascularization: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE, 2013, Vol. 8, no. 6, e64669. doi: 10.1371/journal.pone.0064669.George J., Goldstein E., Abashidze A., Wexler D., Hamed S., Shmilovich H., Deutsch V., Miller H., Keren G., Roth A. Erythropoietin promotes endothelial progenitor cell proliferative and adhesive properties in a PI 3-kinasedependent manner. Cardiovasc. Res., 2005, Vol. 68, pp. 299-306.George J., Goldstein E., Abashidze A., Wexler D., Hamed S., Shmilovich H., Deutsch V., Miller H., Keren G., Roth A. Erythropoietin promotes endothelial progenitor cell proliferative and adhesive properties in a PI 3-kinasedependent manner. Cardiovasc. Res., 2005, Vol. 68, pp. 299-306.Heeschen C., Aicher A., Lehmann R., Fichtlscherer S., Vasa M., Urbich C., Mildner-Rihm C., Martin H., Zeiher A.M., Dimmeler S. Erythropoietin is a potent physiologic stimulus for endothelial progenitor cell mobilization. Blood, 2003, Vol. 102, no. 4, pp. 1340-1346.Heeschen C., Aicher A., Lehmann R., Fichtlscherer S., Vasa M., Urbich C., Mildner-Rihm C., Martin H., Zeiher A.M., Dimmeler S. Erythropoietin is a potent physiologic stimulus for endothelial progenitor cell mobilization. Blood, 2003, Vol. 102, no. 4, pp. 1340-1346.Henry T.D., Schaer G.L., Traverse J.H., Povsic T.J., Davidson C., Lee J.S., Costa M.A., Bass T., Mendelsohn F., Fortuin F.D., Pepine C.J., Patel A.N., Riedel N., Junge C., Hunt A., Kereiakes D.J., White C., Harrington R.A., Schatz R.A., Losordo D.W., and the ACT34-CMI Investigators. Autologous CD34 + cell therapy for refractory angina: 2-year outcomes from the ACT34-CMI study. Cell Transplant., 2016, Vol. 25, pp. 1701-1711.Henry T.D., Schaer G.L., Traverse J.H., Povsic T.J., Davidson C., Lee J.S., Costa M.A., Bass T., Mendelsohn F., Fortuin F.D., Pepine C.J., Patel A.N., Riedel N., Junge C., Hunt A., Kereiakes D.J., White C., Harrington R.A., Schatz R.A., Losordo D.W., and the ACT34-CMI Investigators. Autologous CD34 + cell therapy for refractory angina: 2-year outcomes from the ACT34-CMI study. Cell Transplant., 2016, Vol. 25, pp. 1701-1711.Hirata A., Minamino T., Asanuma H., Fujita M., Wakeno M., Myoishi M., Tsukamoto O., Okada K., Koyama H., Komamura K., Takashima S., Shinozaki Y., Mori H., Shiraga M., Kitakaze M., Hori M. Erythropoietin enhances neovascularization of ischemic myocardium and improves left ventricular dysfunction after myocardial infarction in dogs. J. Am. Coll. Cardio, 2006, Vol. 48, pp. 176-184.Hirata A., Minamino T., Asanuma H., Fujita M., Wakeno M., Myoishi M., Tsukamoto O., Okada K., Koyama H., Komamura K., Takashima S., Shinozaki Y., Mori H., Shiraga M., Kitakaze M., Hori M. Erythropoietin enhances neovascularization of ischemic myocardium and improves left ventricular dysfunction after myocardial infarction in dogs. J. Am. Coll. Cardio, 2006, Vol. 48, pp. 176-184.Hu R., Cheng Y., Jing H., Wu H. Erythropoietin promotes the protective properties of transplanted endothelial progenitor cells against acute lung injury via PI3K/Akt pathway. Shock, 2014, Vol. 42, no. 4, pp. 327-336.Hu R., Cheng Y., Jing H., Wu H. Erythropoietin promotes the protective properties of transplanted endothelial progenitor cells against acute lung injury via PI3K/Akt pathway. Shock, 2014, Vol. 42, no. 4, pp. 327-336.Jang J., Yun J.Y., Hur1J., Kang J.A., Choi J.I., Ko S.B., Lee J, Kim J.Y., Hwang I.C., Park Y.B., Kim H.S. Erythropoietin priming improves the vasculogenic potential of G-CSF mobilized human peripheral blood mononuclear cells. Cardiovasc. Res., 2014, Vol. 104, pp. 171-182.Jang J., Yun J.Y., Hur1J., Kang J.A., Choi J.I., Ko S.B., Lee J, Kim J.Y., Hwang I.C., Park Y.B., Kim H.S. Erythropoietin priming improves the vasculogenic potential of G-CSF mobilized human peripheral blood mononuclear cells. Cardiovasc. Res., 2014, Vol. 104, pp. 171-182.Kimakova P., Solar P., Solarova Z., Komel R., Debeljak N. Erythropoietin and its angiogenic activity. Int. J. Mol. Sci., 2017, Vol. 18, no. 7, 1519. doi: 10.3390/ijms18071519.Kimakova P., Solar P., Solarova Z., Komel R., Debeljak N. Erythropoietin and its angiogenic activity. Int. J. Mol. Sci., 2017, Vol. 18, no. 7, 1519. doi: 10.3390/ijms18071519.Lisowska K.A., Debska-Slizien A., Bryl E., Rutkowski B., Witkowski J.M. Erythropoietin receptor is expressed on human peripheral blood T and B lymphocytes and monocytes and is modulated by recombinant human erythropoietin treatment. Artif. Organs, 2010, Vol. 34, pp. 654-662.Lisowska K.A., Debska-Slizien A., Bryl E., Rutkowski B., Witkowski J.M. Erythropoietin receptor is expressed on human peripheral blood T and B lymphocytes and monocytes and is modulated by recombinant human erythropoietin treatment. Artif. Organs, 2010, Vol. 34, pp. 654-662.Madigan M., Atoui R. Therapeutic use of stem cells for myocardial infarction. Bioengineering (Basel), 2018, Vol. 5, no. 2, E28. doi: 10.3390/bioengineering5020028.Madigan M., Atoui R. Therapeutic use of stem cells for myocardial infarction. Bioengineering (Basel), 2018, Vol. 5, no. 2, E28. doi: 10.3390/bioengineering5020028.Mozid A., Yeo C., Arnous S., Ako E., Saunders N., Locca D., Brookman P., Archbold R.A., Rothman M., Mills P., Agrawal S., Martin J., Mathur A. Safety and feasibility of intramyocardial versus intracoronary delivery of autologous cell therapy in advanced heart failure: the REGENERATE-IHD pilot study. Regen. Med., 2014, Vol. 9, no. 3, pp. 269-278.Mozid A., Yeo C., Arnous S., Ako E., Saunders N., Locca D., Brookman P., Archbold R.A., Rothman M., Mills P., Agrawal S., Martin J., Mathur A. Safety and feasibility of intramyocardial versus intracoronary delivery of autologous cell therapy in advanced heart failure: the REGENERATE-IHD pilot study. Regen. Med., 2014, Vol. 9, no. 3, pp. 269-278.Pavo I.J., Michel-Behnke I. Clinical cardiac regenerative studies in children. World J. Cardiol., 2017, Vol. 9, no. 2, pp. 147-153.Pavo I.J., Michel-Behnke I. Clinical cardiac regenerative studies in children. World J. Cardiol., 2017, Vol. 9, no. 2, pp. 147-153.Rupp S., Jux C., Bonig H., Bauer J., Tonn T., Seifried E., Dimmeler S ., Zeiher A.M., Schranz D. Intracoronary bone marrow cell application for terminal heart failure in children. Cardiol. Young, 2012, Vol. 22, no. 5, pp. 558-563.Rupp S., Jux C., Bonig H., Bauer J., Tonn T., Seifried E., Dimmeler S ., Zeiher A.M., Schranz D. Intracoronary bone marrow cell application for terminal heart failure in children. Cardiol. Young, 2012, Vol. 22, no. 5, pp. 558-563.Seurder D., Radrizzani M., Turchetto L., Lo Cicero V., Soncin S., Muzzarelli S., Auricchio A., Moccett T. Combined delivery of bone marrow-derived mononuclear cells in chronic ischemic heart disease: rationale and study design. Clin. Cardiol., 2013, Vol. 36, no. 8, pp. 435-441.Seurder D., Radrizzani M., Turchetto L., Lo Cicero V., Soncin S., Muzzarelli S., Auricchio A., Moccett T. Combined delivery of bone marrow-derived mononuclear cells in chronic ischemic heart disease: rationale and study design. Clin. Cardiol., 2013, Vol. 36, no. 8, pp. 435-441.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.