mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2019-1-121-128mimmun-1705Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПЛЕЙОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ СИМВАСТАТИНА И ФЕНОФИБРАТА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ: СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕPLEIOTROPIC EFFECTS OF SIMVASTATIN AND FENOFIBRATE IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS: A COMPARATIVE STUDYШиринскийИ. В.ShirinskyI. V.

д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммунофармакологии

630047, Россия, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14. Тел.: 8 (923) 107-51-00. Факс: 8 (383) 228-25-47.

PhD, MD (Medicine), Leading Research Associate, Laboratory of Clinical Immunopharmacology

630047, Russian Federation, Novosibirsk, Yadrintsevskaya str., 14. Phone: 7 (923) 107-51-00. Fax: 7 (383) 228-25-47.

ivan.shirinsky@gmail.comКалиновскаяН. Ю.KalinovskayaN. Yu.

к.м.н., лаборант-исследователь лаборатории клинической иммунофармакологии

г. Новосибирск

PhD (Medicine), Laboratory Research Assistant, Laboratory of Clinical Immunopharmacology

Novosibirsk

ШиринскийВ. С.ShirinskyV. S.

д.м.н., профессор, заведующий лабораторией клинической иммунофармакологии

г. Новосибирск

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Laboratory of Clinical Immunopharmacology

Novosibirsk

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»РоссияInstitute of Fundamental and Clinical ImmunologyRussian Federation201924012019211121128Copyright © Ширинский И.В., Калиновская Н.Ю., Ширинский В.С., 20192019Ширинский И.В., Калиновская Н.Ю., Ширинский В.С.Shirinsky I.V., Kalinovskaya N.Y., Shirinsky V.S.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1705

У 66 пациентов с активным РА, получающих стабильные дозы DMARD, сравнивалась клиническая эффективность и безопасность применения симвастатина в дозе 40 мг однократно в сутки в течение 12 недель (33 больных – 1 группа) и фенофибрата 145 мг в сутки в течение 12 недель (33 больных – 2 группа). Первичной конечной точкой было изменение индекса активности болезни с 28-суставным счетом (Disease Activity Score with 28 joint count, DAS28). Симвастатин и фенофибрат статистически значимо снижали показатели DAS28 к концу лечения, умеренный EULAR-ответ и ACR20-ответ при приеме фенофибрата выявлялись в полтора раза чаще, чем при приеме симвастатина. Серьезных нежелательных явлений в обеих группах больных не зарегистрировано. Клинический эффект был ассоциирован с плейотропным действием как симвастатина, так и фенофибрата. Оба препарата, помимо противовоспалительного действия, снижали уровень иммунологических маркеров атеросклероза – СРБ и IL-6. У пациентов, принимавших симвастатин по окончании курса терапии, зарегистрировано снижение уровня сывороточного IL-17. В обеих группах больных содержание IL-8, TNFα, IFNγ в сыворотке ПК в конце лечения не изменилось. Прием препаратов не влиял на уровень общего холестерина сыворотки, терапия симвастатином снижала содержание холестерина липопротеидов низкой плотности и увеличивала содержание холестерина липопротеидов высокой плотности. У больных, получавших фенофибрат, отмечено снижение уровня триглицеридов. Заключается, что симвастатин и фенофибрат у больных РА с высоким риском развития атеросклероза, не адекватно отвечающих на прием стандартных DMARD, являются препаратами выбора. Разработка показаний для приема каждого из них требует более масштабных сравнительных исследований.

We compared clinical efficacy and safety of simvastatin (40 mg daily) for 12 weeks (n = 33, group 1) vs fenofibrate (145 mg daily) for 12 weeks (n = 33, group 2) in patients with active RA taking stable doses of DMARDs. Changes in the Disease Activity Score (DAS28) with 28 joints count was the primary endpoint. Both simvastatin and fenofibrate treatment resulted in statistically significant decrease in DAS28 scores, the patients taking fenofibrate developed moderate EULAR and ACR20 responses 1.5 times more frequently than the patients taking simvastatin. There were no serious adverse events in either group. Clinical response was associated with pleiotropic effects, both in simvastatin- and fenofibrate-treated groups. Both drugs resulted in decrease of atherosclerosis immunological markers (CRP and IL-6 levels). At the end of treatment, we observed a decrease in serum IL-17 in patients taking simvastatin. No changes in serum IL-8, TNFα, and IFNγ were observed in both groups. The total cholesterol concentrations did not change, whereas simvastatin treatment resulted in decreased serum LDL cholesterol, while increasing serum HDL cholesterol levels. There was a decrease of triglyceride concentrations in patients taking fenofibrate. In conclusion, simvastatin and fenofibrate can be considered as drugs of choice in RA patients with high risk of atherosclerosis who do not respond to conventional DMARDs. There is a need for larger comparative studies, in order to define detailed guidelines for their use.

ревматоидный артритсимвастатинфенофибратDAS28плейотропный эффектrheumatoid arthritissimvastatinfenofibrateDAS28pleiotropic effectReferencesАрьева Г.Т., Советкина Н.В., Овсянникова Н.А., Арьев А. П. Коморбидные мультиморбидные состояния в гериартрии (обзор) // Успехи геронтологии, 2011. Т. 24, № 4. С. 612-619. [Aryeva G.T., Sovetkina N.V., Ovsyannikova N.A., Aryev A.P. Comorbid multimorbid states in geriatrics (review). Uspekhi gerontologii = Advances in Gerontology, 2011, Vol. 24, no. 4, pp. 612-619.(In Russ.)]Арьева Г.Т., Советкина Н.В., Овсянникова Н.А., Арьев А. П. Коморбидные мультиморбидные состояния в гериартрии (обзор) // Успехи геронтологии, 2011. Т. 24, № 4. С. 612-619. [Aryeva G.T., Sovetkina N.V., Ovsyannikova N.A., Aryev A.P. Comorbid multimorbid states in geriatrics (review). Uspekhi gerontologii = Advances in Gerontology, 2011, Vol. 24, no. 4, pp. 612-619.(In Russ.)]Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза // Терапевтический архив, 2002. № 5. С. 57-60. [Nasonov E.L. Immunological markers of atherosclerosis. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive, no. 5, pp. 57-60.(In Russ.)]Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза // Терапевтический архив, 2002. № 5. С. 57-60. [Nasonov E.L. Immunological markers of atherosclerosis. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive, no. 5, pp. 57-60.(In Russ.)]Ширинский В.С., Половникова О.А., Калиновская Н.Ю., Ширинский И.В. Клиническая эффективность и безопасность применения агониста рецептора пероксисомного пролифератора альфа у больных ревматоидным артритом – открытое контролируемое исследование // Медицинская иммунология, 2014. Т. 16, № 1. C. 71-80. [Shirinsky V.S., Polovnikova O.A., Kalinovskaya N.Yu., Shirinsky I.V. Clinical efficacy and safety of peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonists in rheumatoid arthritis:an open-label controlled study. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2014, Vol. 16, no. 1, pp. 71-80.(In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2014-1-71-80.Ширинский В.С., Половникова О.А., Калиновская Н.Ю., Ширинский И.В. Клиническая эффективность и безопасность применения агониста рецептора пероксисомного пролифератора альфа у больных ревматоидным артритом – открытое контролируемое исследование // Медицинская иммунология, 2014. Т. 16, № 1. C. 71-80. [Shirinsky V.S., Polovnikova O.A., Kalinovskaya N.Yu., Shirinsky I.V. Clinical efficacy and safety of peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonists in rheumatoid arthritis:an open-label controlled study. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2014, Vol. 16, no. 1, pp. 71-80.(In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2014-1-71-80.Ширинский В.С., Ширинский И.В. Коморбидные заболевания – актуальная проблема клинической медицины // Сибирский медицинский журнал, 2014. Т. 29, № 1. С. 7-12. [Shirinsky V.S., Shirinsky I.V. Comorbid diseases as an important problem of clinical medicine. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal = Siberian Medical Journal, 2014, Vol. 29, no. 1, pp. 7-12. (In Russ.)]Ширинский В.С., Ширинский И.В. Коморбидные заболевания – актуальная проблема клинической медицины // Сибирский медицинский журнал, 2014. Т. 29, № 1. С. 7-12. [Shirinsky V.S., Shirinsky I.V. Comorbid diseases as an important problem of clinical medicine. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal = Siberian Medical Journal, 2014, Vol. 29, no. 1, pp. 7-12. (In Russ.)]Ширинский В.С., Ширинский И.В. Узловая терапия – новая возможность лечения коморбидных заболеваний // Сибирский медицинский журнал, 2014. Т. 29, № 4. С. 13-21. [Shirinsky V.S., Shirinsky I.V. Hub therapy as a new opportunity for treatment of comorbid diseases. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal = Siberian Medical Journal, 2014, Vol. 29, no. 4, pp. 13-21.(In Russ.)]Ширинский В.С., Ширинский И.В. Узловая терапия – новая возможность лечения коморбидных заболеваний // Сибирский медицинский журнал, 2014. Т. 29, № 4. С. 13-21. [Shirinsky V.S., Shirinsky I.V. Hub therapy as a new opportunity for treatment of comorbid diseases. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal = Siberian Medical Journal, 2014, Vol. 29, no. 4, pp. 13-21.(In Russ.)]Ширинский И.В., Желтова О.И., Соловьева Н.Ю., Ширинский В.С. Влияние статинов на пролиферацию лимфоцитов при ревматоидном артрите // Аллергология и иммунология, 2007. № 4. С. 380-383. [Shirinsky I.V., Zheltova O.I., Solovyova N.Yu., Shirinsky V.S. Effects of statins on lymphocyte proliferation in rheumatoid arthritis. Allergologiya i immunologiya = Allergology and Immunology, 2007, no. 4, pp. 380-383.(In Russ.)]Ширинский И.В., Желтова О.И., Соловьева Н.Ю., Ширинский В.С. Влияние статинов на пролиферацию лимфоцитов при ревматоидном артрите // Аллергология и иммунология, 2007. № 4. С. 380-383. [Shirinsky I.V., Zheltova O.I., Solovyova N.Yu., Shirinsky V.S. Effects of statins on lymphocyte proliferation in rheumatoid arthritis. Allergologiya i immunologiya = Allergology and Immunology, 2007, no. 4, pp. 380-383.(In Russ.)]Ширинский И.В., Желтова О.И., Ширинский В.С., Козлов В.А. Влияние симвастатина на активность болезни и содержание холестерина субфракций липопротеидов сыворотки крови у больных ревматоидным артритом // Терапевтический архив, 2008. № 8. С. 63-65. [Shirinsky I.V., Zheltova O.I., Shirinsky V.S., Kozlov V.A. Simvastatin effects on the disease activity and cholesterol content in blood serum lipoprotein subfractions in patients with rheumatoid arthritis. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive, 2008, no. 8, pp. 63-65.(In Russ.)]Ширинский И.В., Желтова О.И., Ширинский В.С., Козлов В.А. Влияние симвастатина на активность болезни и содержание холестерина субфракций липопротеидов сыворотки крови у больных ревматоидным артритом // Терапевтический архив, 2008. № 8. С. 63-65. [Shirinsky I.V., Zheltova O.I., Shirinsky V.S., Kozlov V.A. Simvastatin effects on the disease activity and cholesterol content in blood serum lipoprotein subfractions in patients with rheumatoid arthritis. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive, 2008, no. 8, pp. 63-65.(In Russ.)]Ширинский И.В., Желтова О.И., Ширинский В.С., Козлов В.А. Эффективность и безопасность симвастатина у больных ревматоидным артритом – открытое контролируемое исследование // Медицинская иммунология, 2008. Т. 10, № 4-5. С. 477-482. [Shirinsky I.V., Zheltova O.I., Shirinsky V.S., Kozlov V.A. Efficacy and safety of simvastatin in rheumatoid arthritis: an open-label, controlled study. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2008, Vol. 10, no. 4-5, pp. 477-482.(In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2008-4-5-477-482.Ширинский И.В., Желтова О.И., Ширинский В.С., Козлов В.А. Эффективность и безопасность симвастатина у больных ревматоидным артритом – открытое контролируемое исследование // Медицинская иммунология, 2008. Т. 10, № 4-5. С. 477-482. [Shirinsky I.V., Zheltova O.I., Shirinsky V.S., Kozlov V.A. Efficacy and safety of simvastatin in rheumatoid arthritis: an open-label, controlled study. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2008, Vol. 10, no. 4-5, pp. 477-482.(In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2008-4-5-477-482.Ширинский И.В., Козлов В.А., Ширинский В.С. Использование статинов – новый подход к терапии аутоиммунных заболеваний // Вестник РАМН, 2009. № 2. С. 26-32. [Shirinsky I.V., Kozlov V.A., Shirinsky V.S. The use of statins, a new approach to the treatment of autoimmune diseases. Vestnik RAMN = Annals of the Russian Academy of Medical Sciences, 2009, Vol. 2, pp. 26-32. (In Russ.)]Ширинский И.В., Козлов В.А., Ширинский В.С. Использование статинов – новый подход к терапии аутоиммунных заболеваний // Вестник РАМН, 2009. № 2. С. 26-32. [Shirinsky I.V., Kozlov V.A., Shirinsky V.S. The use of statins, a new approach to the treatment of autoimmune diseases. Vestnik RAMN = Annals of the Russian Academy of Medical Sciences, 2009, Vol. 2, pp. 26-32. (In Russ.)]Ширинский И. В., Ширинский В. С. Влияние статинов на антигенспецифическую активацию лимфоцитов больных ревматоидным артритом – исследование in vitro// Медицинская иммунология, 2008. T. 10, № 1. С. 77-80. [Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Effects of statins upon antigen-specific lymphocyte activation in patients with rheumatoid arthritis: an in vitrostudy. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2008, Vol. 10, no. 1, pp. 77-80.(In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2008-1-77-80.Ширинский И. В., Ширинский В. С. Влияние статинов на антигенспецифическую активацию лимфоцитов больных ревматоидным артритом – исследование in vitro// Медицинская иммунология, 2008. T. 10, № 1. С. 77-80. [Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Effects of statins upon antigen-specific lymphocyte activation in patients with rheumatoid arthritis: an in vitrostudy. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2008, Vol. 10, no. 1, pp. 77-80.(In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2008-1-77-80.Пузырев В.П. Генетический взгляд на феномен сочетанной патологии у человека // Медицинская генетика, 2008. № 9. С. 3-9. [Puzyrev V.P. Genetic view on the phenomenon of combined pathology in human. Meditsinskaya genetika = Scientific and Practical Journal Medical Genetics, 2008, Vol. 9, pp. 3-9.(In Russ.)]Пузырев В.П. Генетический взгляд на феномен сочетанной патологии у человека // Медицинская генетика, 2008. № 9. С. 3-9. [Puzyrev V.P. Genetic view on the phenomenon of combined pathology in human. Meditsinskaya genetika = Scientific and Practical Journal Medical Genetics, 2008, Vol. 9, pp. 3-9.(In Russ.)]Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., McShane D.J., Fries J.F., Cooper N.S., Healey L.A., Kaplan S.R., Liang M.H., Luthra H.S., Medsger T.A., Mitchell D.M., Neustadt D.H., Pinals R.S., Schaller J.G. , Sharp J.T., Wilder R.L., Hunder G.G. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum., 1988, Vol. 31, pp. 315-324.Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., McShane D.J., Fries J.F., Cooper N.S., Healey L.A., Kaplan S.R., Liang M.H., Luthra H.S., Medsger T.A., Mitchell D.M., Neustadt D.H., Pinals R.S., Schaller J.G. , Sharp J.T., Wilder R.L., Hunder G.G. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum., 1988, Vol. 31, pp. 315-324.Fries J.F., Spitz P., Kraines R.G., Holman H.R. Measurement of patient outcome in arthritis. Arthritis Rheum., 1980, Vol. 23, pp. 137-145.Fries J.F., Spitz P., Kraines R.G., Holman H.R. Measurement of patient outcome in arthritis. Arthritis Rheum., 1980, Vol. 23, pp. 137-145.Kidani Y., Bensinger S.J. Liver X receptor and peroxisome proliferator-activated receptor as integrators of lipid homeostasis and immunity. Immunol. Rev., 2012, Vol. 249, pp. 72-83.Kidani Y., Bensinger S.J. Liver X receptor and peroxisome proliferator-activated receptor as integrators of lipid homeostasis and immunity. Immunol. Rev., 2012, Vol. 249, pp. 72-83.Marti S. Body weight and comorbidity predict mortality in COPD patients treated with оxygen therapy. Eur. Respir. J., 2006, Vol. 27, no. 4, pp. 689-696.Marti S. Body weight and comorbidity predict mortality in COPD patients treated with оxygen therapy. Eur. Respir. J., 2006, Vol. 27, no. 4, pp. 689-696.Miguel A. Comorbidity and mortality in peritonial dialysis. Nephron, 2002, Vol. 90, no. 3, pp. 290-296.Miguel A. Comorbidity and mortality in peritonial dialysis. Nephron, 2002, Vol. 90, no. 3, pp. 290-296.Okamoto H., Iwamoto T., Kotake S., Momohara S., Yamanaka H., Kamatani N. Inhibition of NF-kappa B signaling by fenofibrate, a peroxisome proliferator-activated receptor-alpha ligand, presents a therapeutic strategy for rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 2005, Vol. 23, pp. 323-330.Okamoto H., Iwamoto T., Kotake S., Momohara S., Yamanaka H., Kamatani N. Inhibition of NF-kappa B signaling by fenofibrate, a peroxisome proliferator-activated receptor-alpha ligand, presents a therapeutic strategy for rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 2005, Vol. 23, pp. 323-330.Prevoo M.L., van't Hof M.A., Kuper H.H., van Leeuwen M.A., van de Putte L.B., van Riel P.L. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1995, Vol. 38, pp. 44-48.Prevoo M.L., van't Hof M.A., Kuper H.H., van Leeuwen M.A., van de Putte L.B., van Riel P.L. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1995, Vol. 38, pp. 44-48.Seriolo B., Sulli A., Burroni A., Cutolo M. Rheumatoid arthritis and atherosclerosis. Reumatismo, 2003, Vol. 55, pp. 140-146.Seriolo B., Sulli A., Burroni A., Cutolo M. Rheumatoid arthritis and atherosclerosis. Reumatismo, 2003, Vol. 55, pp. 140-146.Shirinsky I.V., Shirinsky V. S. Targeting nuclear hormone receptors: PPAR alpha agonists as potential disease – modifing drugs for rheumatoid arthritis. Int. J. Rhematol., 2011, Vol. 2011, 937843. doi: 10.1155/2011/937843.Shirinsky I.V., Shirinsky V. S. Targeting nuclear hormone receptors: PPAR alpha agonists as potential disease – modifing drugs for rheumatoid arthritis. Int. J. Rhematol., 2011, Vol. 2011, 937843. doi: 10.1155/2011/937843.van Gestel A.M., Prevoo M.L., van't Hof M.A., van Rijswijk M.H., van de Putte L.B., van Riel P.L. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis. Comparison with the preliminary American College of Rheumatology and the World Health Organization/International League Against Rheumatism Criteria. Arthritis Rheum., 1996, Vol. 39, pp. 34-41.van Gestel A.M., Prevoo M.L., van't Hof M.A., van Rijswijk M.H., van de Putte L.B., van Riel P.L. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis. Comparison with the preliminary American College of Rheumatology and the World Health Organization/International League Against Rheumatism Criteria. Arthritis Rheum., 1996, Vol. 39, pp. 34-41.van Halm V., Peters M., Voskuyl A., Boers M., Lems W., Visser M. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-section study, the CARRE Investigation. Ann. Rheum. Dis., 2009, Vol. 68, pp. 1395-1400.van Halm V., Peters M., Voskuyl A., Boers M., Lems W., Visser M. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-section study, the CARRE Investigation. Ann. Rheum. Dis., 2009, Vol. 68, pp. 1395-1400.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.