mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2019-1-107-120mimmun-1704Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОСОБЕННОСТИ ЭКСПРЕССИИ ХЕМОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ CXCR3 И ССR6 И ИХ ЛИГАНДОВ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С ВО ВРЕМЯ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПЕГИЛИРОВАННЫХ ИНТЕРФЕРОНОВEXPRESSION PATTERNS OF CHEMOKINE RECEPTORS CXCR3 AND CCR6, AND THEIR LIGANDS IN PERIPHERAL BLOOD OF PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C DURING ANTIVIRAL THERAPY USING PEGYLATED INTERFERONSБасинаВ. В.BasinaV. V.

ассистент кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии

194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2Тел.: 8 (921) 777-65-41

Assistant Professor, Department of Infectious Diseases in Adults and Epidemiology

194100, St. Petersburg, Litovskaya str., 2Phone: 7 (921) 777-65-41

v.basina@mail.ruАрсентьеваН. А.ArsentievaN. A.

к.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии и сероэпидемиологии

Санкт-Петербург

PhD (Biology), Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology and Seroepidemiology

St. Petersburg

БацуновО. К.BatsunovO. K.

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии и сероэпидемиологии; кафедра иммунологии

Санкт-Петербург

Junior Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology and Seroepidemiology; Department оf Immunology

St. Petersburg

ЛюбимоваН. Е.LyubimovaN. E.

к.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии и сероэпидемиологии

Санкт-Петербург

PhD (Biology), Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology and Seroepidemiology

St. Petersburg

СеменовА. В.SemenovA. V.

к.б.н., заведующий лабораторией иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции; кафедра иммунологии

Санкт-Петербург

PhD (Biology), Head, Laboratory of Immunology and Virology of HIV infection; Department оf Immunology

St. Petersburg

ЭсауленкоЕ. В.EsaulenkoE. V.

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии

Санкт-Петербург

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Infectious Diseases in Adults and Epidemiology

St. Petersburg

ТотолянАрег А.TotolianAreg A.

д.м.н., профессор, академик РАН, заведующий лабораторией молекулярной иммунологии, директор; заведующий кафедрой иммунологии

Санкт-Петербург

 

PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, Head, Laboratory of Molecular Immunology, Director; Head, Department of Immunology

St. Petersburg

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения РФРоссияSt. Petersburg State Pediatric Medical UniversityRussian FederationФБУН «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера»РоссияL. Pasteur Research Institute of Epidemiology and MicrobiologyRussian FederationФБУН «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера»; ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФРоссияL. Pasteur Research Institute of Epidemiology and Microbiology; First St. Petersburg State I. Pavlov Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ; ФБУН «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера»РоссияSt. Petersburg State Pediatric Medical University; L. Pasteur Research Institute of Epidemiology and MicrobiologyRussian Federation201924012019211107120Copyright © Басина В.В., Арсентьева Н.А., Бацунов О.К., Любимова Н.Е., Семенов А.В., Эсауленко Е.В., Тотолян А.А., 20192019Басина В.В., Арсентьева Н.А., Бацунов О.К., Любимова Н.Е., Семенов А.В., Эсауленко Е.В., Тотолян А.А.Basina V.V., Arsentieva N.A., Batsunov O.K., Lyubimova N.E., Semenov A.V., Esaulenko E.V., Totolian A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1704

В работе представлены данные по 41 пациенту с хроническим гепатитом С (1 генотип) и разной степенью фиброза печени, которые были получены в процессе противовирусной терапии с использованием интерферонсодержащих схем: пегилированный интерферон плюс рибавирин и пегилированный интерферон, рибавирин плюс ингибитор NS3/4A сериновой протеазы вируса гепатита С. В плазме крови измеряли концентрацию цитокинов/хемокинов: TNFα, CCL2/MCP-1, CCL20/ MIP-3α, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL11/ITAC с помощью xMAP мультиплексного анализа, также проводили проточную цитофлуориметрию для определения экспрессии CCR6 и CXCR3 на популяциях лимфоцитов. Анализ результатов осуществляли с применением программы для статистического анализа данных R. Из 41 пациента 36 достигли вирусологического ответа, а 5 не ответили на терапию. Ответившие на лечение были разделены на две группы: без фиброза печени и с фиброзом 1, 2 и 3. В группе пациентов без фиброза печени в процессе терапии наблюдалось снижение концентрации CXCL11/ITAC и нарастание TNFα, а также увеличение содержания CTL CXCR3+ к 12 неделе терапии и увеличение содержания NK CXCR3+ к окончанию лечения. Наряду с этим в данной группе к концу лечения наблюдалось снижение содержания В-лимфоцитов с CXCR3+ рецептором. У пациентов с различной степенью фиброза печени было отмечено увеличение концентрации CCL2/MCP-1 в процессе лечения по сравнению с исходным уровнем. Также к окончанию терапии было выявлено увеличение относительного содержания NK CXCR3+ и TNK CCR6+ . Исследования подтверждают роль цитокинов/хемокинов TNFα, CCL2/MCP-1 и CXCL11/ITAC в процессе активации клеточного звена иммунитета и элиминации вируса гепатита С из организма. Они свидетельствуют о том, что активация Т-клеточного звена иммунитета у пациентов обеих групп и снижение В-лимфоцитов с CXCR3-рецептором у пациентов первой группы является прогностически положительным фактором в отношении эффективности терапии с использованием интерферонов. Два из исследованных цитокинов/хемокинов (TNFα и CCL20/MIP3α) различались на старте терапии у пациентов, ответивших и не ответивших на лечение. По результатам статистического анализа перед лечением концентрация TNFαдемонстрировала тенденцию к различию, а CCL20/MIP3α – достоверное различие у пациентов этих групп. При этом концентрация CCL20/MIP3α в плазме крови пациентов, не ответивших на лечение, была более чем в 4 раза выше, чем у пациентов, достигших вирусологического ответа. Таким образом, данное исследование дает возможность предложить на роль предиктора исхода терапии хемокин CCL20/MIP3α.

The work presents data on forty-one patients with chronic hepatitis C (HCV, genotype 1), at different liver fibrosis stages. The studies were performed in the course of interferon-containing treatment regimens, i.e., pegylated interferon combined with ribavirin and pegylated interferon; ribavirin together with NS3/4A inhibitor of HCV serine protease. Concentrations of cytokines/chemokines (TNFα, CCL2/MCP-1, CCL20/MIP-3α, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL11/ITAC) were measured in blood plasma samples, using xMAP multiplex analysis. Flow cytometry studies were also performed in order to reveal cells with CCR6 and CXCR3 receptors in lymphocyte populations. The obtained results were analyzed using a statistical program package R. Results: 36 out of 41 patients achieved virological response, while 5 patients did not respond to the therapy. The responders were split into two groups, as follows: (1) liver fibrosis-free; (2) patients with fibrosis stages 1, 2 and 3. In the group of fibrosis-free patients, the decrease of CXCL11/ITAC concentration and the increase of TNFαwere observed, as well as increase of CTL CXCR3+ content by the 12th week of therapy and an increase of NK CXCR3+ by the end of treatment. In addition, this group exhibited a decrease in the CXCR3+ B lymphocyte contents at this timepoint. Concentrations of CCL2/MCP-1 during treatment were increased in the patients with different stages of liver fibrosis, as compared to baseline. By the end of therapy, an increase in the relative content of NK CXCR3+and TNK CCR6+ was also detected. The study confirmed a potential role of cytokines/chemokines TNFα, CCL2/MCP-1 and CXCL11/ITAC in activation of the cell-mediated immunity and elimination of the hepatitis C virus from the body. The results indicate that activation of T cellmediated immunity in both groups of the patients and reduction of B cells with CXCR3 receptor in the patients of first group is a positive prognostic factor showing efficiency of interferon therapy. Two of studied cytokines/ chemokines (TNFαand CCL20/MIP3α) differed in the groups of responders and non-responders at the start of therapy. Statistical evaluation of pre-treatment results has shown a tendency for differing concentration of TNFα, and CCL20/MIP3αamounts were significantly different for the patients of these groups. The plasma concentrations of CCL20/MIP3αin non-responders were > 4-fold higher than in responders to the therapy. Hence, the present study allowed us to propose the chemokine CCL20/MIP3α as a potential predictor of treatment outcomes in HCV infection.

гепатит Спротивовирусная терапияхемокиныфиброзMIP-3αTNFαCTL CXCR3+NK CXCR3+предиктор исхода терапииhepatitis Cantiviral therapychemokinesfibrosisMIP-3αTNFαCTL CXCR3+NK CXCR3+therapy outcomeReferencesАрсентьева Н.А., Семенов А.В., Любимова Н.Е., Останков Ю.В., Елезов Д.С., Кудрявцев И.В., Басина В.В., Эсауленко Е.В., Козлов К.В., Жданов К.В., Тотолян А.А. Хемокиновые рецепторы CXCR3 и CCR6 и их лиганды в печени и крови больных хроническим вирусным гепатитом С // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2015. Т. 160, № 8. C. 218-222. [Arsentyeva N.A., Semenov A.V., Lyubimova N.E., Ostankov Yu.V., Elezov D.S., Kudryavtsev I.V., Basina V.V., Esaulenko E.V., Kozlov K.V., Zhdanov K.V., Totolian A.A. Chemokine receptors CXCR3 and CCR6 and their ligands in the liver and blood of patients with chronic hepatitis C. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2015, Vol. 160, no. 8, pp. 218-222.(In Russ.)]Арсентьева Н.А., Семенов А.В., Любимова Н.Е., Останков Ю.В., Елезов Д.С., Кудрявцев И.В., Басина В.В., Эсауленко Е.В., Козлов К.В., Жданов К.В., Тотолян А.А. Хемокиновые рецепторы CXCR3 и CCR6 и их лиганды в печени и крови больных хроническим вирусным гепатитом С // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2015. Т. 160, № 8. C. 218-222. [Arsentyeva N.A., Semenov A.V., Lyubimova N.E., Ostankov Yu.V., Elezov D.S., Kudryavtsev I.V., Basina V.V., Esaulenko E.V., Kozlov K.V., Zhdanov K.V., Totolian A.A. Chemokine receptors CXCR3 and CCR6 and their ligands in the liver and blood of patients with chronic hepatitis C. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2015, Vol. 160, no. 8, pp. 218-222.(In Russ.)]Астанина Н.С., Оспельникова Т.П., Киселев О.И., Эсауленко Е.В., Ершов Ф.И. Хронический гепатит С: прогноз эффективности противовирусной терапии // Цитокины и воспаление, 2012. Т. 11, № 1. С. 119-122. [Astanina N.S., Ospelnikova T.P., Kiselev O.I., Esaulenko E.V., Ershov F.I. Chronic hepatitis C: prediction of antiviral therapy effectiveness. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2012, Vol. 11, no. 1, pp. 119-122. (In Russ.)]Астанина Н.С., Оспельникова Т.П., Киселев О.И., Эсауленко Е.В., Ершов Ф.И. Хронический гепатит С: прогноз эффективности противовирусной терапии // Цитокины и воспаление, 2012. Т. 11, № 1. С. 119-122. [Astanina N.S., Ospelnikova T.P., Kiselev O.I., Esaulenko E.V., Ershov F.I. Chronic hepatitis C: prediction of antiviral therapy effectiveness. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2012, Vol. 11, no. 1, pp. 119-122. (In Russ.)]Жданов К.В., Гусев Д.А., Чирский В.С., Сысоев К.А., Якубовская Л.А., Шахманов Д.М., Тотолян А.А. Хроническая HCV-инфекция и экспрессия мРНК СС-хемокинов и их рецепторов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2008. № 4. C. 73-78. [Zhdanov K.V., Gusev D.A., Chirsky V.S., Sysoev K.A., Yakubovskaya L.A., Shakhmanov D.M., Totolian A.A. Chronic HCV-infection and expression of mRNA of CC-chemokines and their receptors. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2008, no. 4, pp. 73-78.(In Russ.)]Жданов К.В., Гусев Д.А., Чирский В.С., Сысоев К.А., Якубовская Л.А., Шахманов Д.М., Тотолян А.А. Хроническая HCV-инфекция и экспрессия мРНК СС-хемокинов и их рецепторов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2008. № 4. C. 73-78. [Zhdanov K.V., Gusev D.A., Chirsky V.S., Sysoev K.A., Yakubovskaya L.A., Shakhmanov D.M., Totolian A.A. Chronic HCV-infection and expression of mRNA of CC-chemokines and their receptors. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2008, no. 4, pp. 73-78.(In Russ.)]Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Комарова С.В., Карандашова И.В., Неверов А.Д., Михайловская Г.В., Долгин В.А., Лебедева Е.Б., Пашкина К.В., Коршунова Г.С. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2012. № 3. С. 4-10. [Pimenov N.N., Chulanov V.P., Komarova S.V., Karandashova I.V., Neverov A.D., Mikhailovskaya G.V., Dolgin V.A., Lebedeva E.B., Pashkina K.V., Korshunova G.S. Hepatitis C in Russia: epidemiological characteristics and ways to improve diagnostics and surveillance. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni = Epidemiology and Infectious Diseases, 2012, no. 3, pp. 4-10.(In Russ.)]Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Комарова С.В., Карандашова И.В., Неверов А.Д., Михайловская Г.В., Долгин В.А., Лебедева Е.Б., Пашкина К.В., Коршунова Г.С. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2012. № 3. С. 4-10. [Pimenov N.N., Chulanov V.P., Komarova S.V., Karandashova I.V., Neverov A.D., Mikhailovskaya G.V., Dolgin V.A., Lebedeva E.B., Pashkina K.V., Korshunova G.S. Hepatitis C in Russia: epidemiological characteristics and ways to improve diagnostics and surveillance. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni = Epidemiology and Infectious Diseases, 2012, no. 3, pp. 4-10.(In Russ.)]Постановление Правительства Российской Федерации от 1 декабря 2004 года № 715 «Об утверждении перечня социально значимых заболеваний и перечня заболеваний, представляющих опасность для окружающих (с изменениями на 13 июля 2012 года)». [Decree of the Government of the Russian Federation No. 715 of December 1, 2004 “On approval of the list of socially significant diseases and the list of diseases that are dangerous for others (as amended on July 13, 2012)”].Постановление Правительства Российской Федерации от 1 декабря 2004 года № 715 «Об утверждении перечня социально значимых заболеваний и перечня заболеваний, представляющих опасность для окружающих (с изменениями на 13 июля 2012 года)». [Decree of the Government of the Russian Federation No. 715 of December 1, 2004 “On approval of the list of socially significant diseases and the list of diseases that are dangerous for others (as amended on July 13, 2012)”].Сысоев К.А., Чухловин А.Б., Тотолян А.А. Диагностическая роль определения хемокинов и их рецепторов при хроническом гепатите С // Клиническая лабораторная диагностика, 2013. T. 2. C. 23-29. [Sysoev K.A., Chukhlovin A.B., Totolyan A.A. Diagnostic role of the determination of chemokines and their receptors in chronic hepatitis C. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics, 2013, Vol. 2, pp. 23-29. (In Russ.)]Сысоев К.А., Чухловин А.Б., Тотолян А.А. Диагностическая роль определения хемокинов и их рецепторов при хроническом гепатите С // Клиническая лабораторная диагностика, 2013. T. 2. C. 23-29. [Sysoev K.A., Chukhlovin A.B., Totolyan A.A. Diagnostic role of the determination of chemokines and their receptors in chronic hepatitis C. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics, 2013, Vol. 2, pp. 23-29. (In Russ.)]Эсауленко Е.В., Никитина О.Е. Обоснование необходимости тройной терапии хронического гепатита С // Инфекционные болезни, 2013. Т. 11, № 2. С. 69-73. [Esaulenko E.V., Nikitina O.E. Rationale of the necessity of triple therapy for chronic hepatitis С. Infektsionnye bolezni = Infectious Diseases, 2013, Vol. 11, no. 2, pp. 69-73.(In Russ.)]Эсауленко Е.В., Никитина О.Е. Обоснование необходимости тройной терапии хронического гепатита С // Инфекционные болезни, 2013. Т. 11, № 2. С. 69-73. [Esaulenko E.V., Nikitina O.E. Rationale of the necessity of triple therapy for chronic hepatitis С. Infektsionnye bolezni = Infectious Diseases, 2013, Vol. 11, no. 2, pp. 69-73.(In Russ.)]Эсауленко Е.В., Павлова О.О., Го А.А., Осе И.В. Эффективность нового отечественного интерферона альфа-2b в терапии хронического гепатита С: результаты открытого рандомизированного сравнительного исследования // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2007. № 1. С. 29-34. [Esaulenko E.V., Pavlova O.O., Go A.A., Ose I.V. Efficacy of local drug “Altevir ® ” (interferon alpha-2b) in therapy of chronic hepatitis C: results of the open randomized comparative study. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii = Clinical Prospects Gastroenterology, Hepatology, 2007, no. 1, pp. 29-34.(In Russ.)]Эсауленко Е.В., Павлова О.О., Го А.А., Осе И.В. Эффективность нового отечественного интерферона альфа-2b в терапии хронического гепатита С: результаты открытого рандомизированного сравнительного исследования // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2007. № 1. С. 29-34. [Esaulenko E.V., Pavlova O.O., Go A.A., Ose I.V. Efficacy of local drug “Altevir ® ” (interferon alpha-2b) in therapy of chronic hepatitis C: results of the open randomized comparative study. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii = Clinical Prospects Gastroenterology, Hepatology, 2007, no. 1, pp. 29-34.(In Russ.)]Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н., Максимов С.Л., Маев И.В. Вирусные ге-патиты: клиника, диагностика, лечение. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2011. 162 с. [Yushchuk N.D., Klimova E.A., Znoyko O.O., Karetkina G.N., Maksimov S.L., Maev I.V. Viral hepatitis: clinic, diagnosis, treatment]. Moscow: GOETAR-Media, 2011. 162 p.Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н., Максимов С.Л., Маев И.В. Вирусные ге-патиты: клиника, диагностика, лечение. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2011. 162 с. [Yushchuk N.D., Klimova E.A., Znoyko O.O., Karetkina G.N., Maksimov S.L., Maev I.V. Viral hepatitis: clinic, diagnosis, treatment]. Moscow: GOETAR-Media, 2011. 162 p.Antonelli A., Ferri C., Fallahi P., Ferrari S.M., Frascerra S., Franzoni F., Galetta F., Zignego A.L., Ferrannini E. CXCL10 and CCL2 serum levels in patients with mixed cryoglobulinaemia and hepatitis C. Dig. Liver Dis., 2009, Vol. 41, pp. 42-48.Antonelli A., Ferri C., Fallahi P., Ferrari S.M., Frascerra S., Franzoni F., Galetta F., Zignego A.L., Ferrannini E. CXCL10 and CCL2 serum levels in patients with mixed cryoglobulinaemia and hepatitis C. Dig. Liver Dis., 2009, Vol. 41, pp. 42-48.Apolinario A., Diago M., Lo Iacono O., Lorente R., Pérez C., Majano P.L., Clemente G., García-Monzón C. Increased circulating and intrahepatic T-cell-specific chemokines in chronic hepatitis C: relationship with the type of virological response to peginterferon plus ribavirin combination therapy. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004, Vol. 19, no. 5, pp. 551-562.Apolinario A., Diago M., Lo Iacono O., Lorente R., Pérez C., Majano P.L., Clemente G., García-Monzón C. Increased circulating and intrahepatic T-cell-specific chemokines in chronic hepatitis C: relationship with the type of virological response to peginterferon plus ribavirin combination therapy. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004, Vol. 19, no. 5, pp. 551-562.Bengsch B., Thimme R. CD8 + T-cell differentiation in chronic HCV infection. Future Virol., 2011, Vol. 6, pp. 249-258.Bengsch B., Thimme R. CD8 + T-cell differentiation in chronic HCV infection. Future Virol., 2011, Vol. 6, pp. 249-258.Butera D., Marukian S., Iwamaye A.E. Hembrador E., Chambers Th.J., di Bisceglie A.M., Charles E.D., Talal A.H., Jacobson I.M., Rice Ch.M., Dustin L.B. Plasma chemokine levels correlate with the outcome of antiviral therapy in patients with hepatitis C.Blood, 2005, Vol. 106, no. 4, pp. 1175-1182.Butera D., Marukian S., Iwamaye A.E. Hembrador E., Chambers Th.J., di Bisceglie A.M., Charles E.D., Talal A.H., Jacobson I.M., Rice Ch.M., Dustin L.B. Plasma chemokine levels correlate with the outcome of antiviral therapy in patients with hepatitis C.Blood, 2005, Vol. 106, no. 4, pp. 1175-1182.Chisari F.V., Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathogenesis. Annu. Rev. Immunol., 1995, Vol. 13, pp. 29-60.Chisari F.V., Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathogenesis. Annu. Rev. Immunol., 1995, Vol. 13, pp. 29-60.Feld J.J., Hoofnagle J.H. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C. Nature, 2005, Vol. 436, pp. 967-972.Feld J.J., Hoofnagle J.H. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C. Nature, 2005, Vol. 436, pp. 967-972.He Y., Guo Y., Zhou Y., Zhang Y., Fan Ch., Ji G., Wang Y., Ma Zh., Lian J., Hao Ch., Yao Zh.Q., Jia Zh. CD100 up-regulation induced by interferon-αon B cells is related to hepatitis C virus infection. PLoS ONE, 2014, Vol. 9, no. 12, e113338. doi: 10.1371/journal.pone.0113338.He Y., Guo Y., Zhou Y., Zhang Y., Fan Ch., Ji G., Wang Y., Ma Zh., Lian J., Hao Ch., Yao Zh.Q., Jia Zh. CD100 up-regulation induced by interferon-αon B cells is related to hepatitis C virus infection. PLoS ONE, 2014, Vol. 9, no. 12, e113338. doi: 10.1371/journal.pone.0113338.Hellier S., Frodsham A.J., Hennig B.J., Klenerman P., Knapp S., Ramaley P., Satsangi J., Wright M., Zhang L., Thomas H.C., Thursz M., Hill A.V.S. Association of genetic variants of the chemokine receptor CCR5 and its ligands, RANTES and MCP-2, with outcome of HCV infection. Hepatology, 2003, Vol. 38, pp. 1468-1476.Hellier S., Frodsham A.J., Hennig B.J., Klenerman P., Knapp S., Ramaley P., Satsangi J., Wright M., Zhang L., Thomas H.C., Thursz M., Hill A.V.S. Association of genetic variants of the chemokine receptor CCR5 and its ligands, RANTES and MCP-2, with outcome of HCV infection. Hepatology, 2003, Vol. 38, pp. 1468-1476.Heydtmann M., Shields Ph., McCaughan G., David A. Cytokines and chemokines in the immune response to hepatitis C infection. Curr. Opin. Infect. Dis., 2001, Vol. 14, p. 279.Heydtmann M., Shields Ph., McCaughan G., David A. Cytokines and chemokines in the immune response to hepatitis C infection. Curr. Opin. Infect. Dis., 2001, Vol. 14, p. 279.Houghton M., Abrignani S. Prospects for a vaccine against the hepatitis C virus. Nature, 2005, Vol. 436, p. 961.Houghton M., Abrignani S. Prospects for a vaccine against the hepatitis C virus. Nature, 2005, Vol. 436, p. 961.Kamal S.M., Ismail A., Graham C.S., He Q., Rasenack J.W., Peters T., Tawil A.A., Fehr J.J., Khalifa K.S., Madwar M.M., Koziel M.J. Pegylated interferon alpha therapy in acute hepatitis C: relation to hepatitis C virusspecific T cell response kinetics. Hepatology, 2004, Vol. 39, pp. 1721-1731.Kamal S.M., Ismail A., Graham C.S., He Q., Rasenack J.W., Peters T., Tawil A.A., Fehr J.J., Khalifa K.S., Madwar M.M., Koziel M.J. Pegylated interferon alpha therapy in acute hepatitis C: relation to hepatitis C virusspecific T cell response kinetics. Hepatology, 2004, Vol. 39, pp. 1721-1731.Kamal S.M., Fehr J., Roesler B., Peters T., Rasenack J.W. PEG interferon alone or with ribavirin enhances HCV-specific CD4 T-helper 1 responses in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology, 2002, Vol. 123, pp. 1070-1083.Kamal S.M., Fehr J., Roesler B., Peters T., Rasenack J.W. PEG interferon alone or with ribavirin enhances HCV-specific CD4 T-helper 1 responses in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology, 2002, Vol. 123, pp. 1070-1083.Keeffe E.B., Hollinger F.B. Therapy of hepatitis C: Consensus interferon trials. Hepatology, 1997, Vol. 26, pp. 101S-107S.Keeffe E.B., Hollinger F.B. Therapy of hepatitis C: Consensus interferon trials. Hepatology, 1997, Vol. 26, pp. 101S-107S.Marra F., Romanelli R.G., Giannini C., Failli P., Pastacaldi S., Arrighi M.C., Pinzani M., Laffi G., Montalto P., Gentilini P. Monocyte chemotactic protein-1 as a chemoattractant for human hepatic stellate cells. Hepatology, 1999, Vol. 29, pp. 140-148.Marra F., Romanelli R.G., Giannini C., Failli P., Pastacaldi S., Arrighi M.C., Pinzani M., Laffi G., Montalto P., Gentilini P. Monocyte chemotactic protein-1 as a chemoattractant for human hepatic stellate cells. Hepatology, 1999, Vol. 29, pp. 140-148.Mizuochi T., Ito M., Saito K., Kasai M., Kunimura T., Morohoshi T., Momose H., Hamaguchi I., Takai K., Iino Sh., Suzuki M., Mochida S., Ikebuchi K., Yamaguchi K. Possible recruitment of peripheral blood CXCR3 + CD27+ CD19+ B cells to the liver of chronic hepatitis C patients. J. Interferon Cytokine Res., 2010, Vol. 30, pp. 243-251.Mizuochi T., Ito M., Saito K., Kasai M., Kunimura T., Morohoshi T., Momose H., Hamaguchi I., Takai K., Iino Sh., Suzuki M., Mochida S., Ikebuchi K., Yamaguchi K. Possible recruitment of peripheral blood CXCR3 + CD27+ CD19+ B cells to the liver of chronic hepatitis C patients. J. Interferon Cytokine Res., 2010, Vol. 30, pp. 243-251.Napoli J., Bishop G.A., McGuinness P.H., Painter D.M., McCaughan G.W. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection correlates with increased intrahepatic expression of Th1-associated cytokines. Hepatology, 1996, Vol. 24, pp. 759-765.Napoli J., Bishop G.A., McGuinness P.H., Painter D.M., McCaughan G.W. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection correlates with increased intrahepatic expression of Th1-associated cytokines. Hepatology, 1996, Vol. 24, pp. 759-765.Negro F., Alberti A. The global health burden of hepatitis C virus infection. Liver Int., 2011, Vol. 31, pp. 1-3.Negro F., Alberti A. The global health burden of hepatitis C virus infection. Liver Int., 2011, Vol. 31, pp. 1-3.Oliveira I., Carvalho L., Schinoni M., Paraná R., Atta A.M., Atta M.L.B. Peripheral lymphocyte subsets in chronic hepatitis C: Effects of 12 weeks of antiviral treatment with interferon-alpha plus ribavirin. Microb. Pathog., 2016, Vol. 91, pp. 155-160.Oliveira I., Carvalho L., Schinoni M., Paraná R., Atta A.M., Atta M.L.B. Peripheral lymphocyte subsets in chronic hepatitis C: Effects of 12 weeks of antiviral treatment with interferon-alpha plus ribavirin. Microb. Pathog., 2016, Vol. 91, pp. 155-160.Peters M., Vierling J., Gershwin M.E., Milich D., Chisari F.V., Hoofnagle J.H. Immunology and the liver. Hepatology, 1991, Vol. 13, pp. 977-994.Peters M., Vierling J., Gershwin M.E., Milich D., Chisari F.V., Hoofnagle J.H. Immunology and the liver. Hepatology, 1991, Vol. 13, pp. 977-994.R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing. Vienna, Austria, 2017. https://www.R-project.org.R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing. Vienna, Austria, 2017. https://www.R-project.org.Rahman F., Heller Th., Sobao Y., Mizukoshi E., Nascimbeni M., Alter H., Herrine S., Hoofnagle J., Liang T.J., Rehermann B. Effects of antiviral therapy on the cellular immune response in acute hepatitis C. Hepatology, 2004, Vol. 40, pp. 87-97.Rahman F., Heller Th., Sobao Y., Mizukoshi E., Nascimbeni M., Alter H., Herrine S., Hoofnagle J., Liang T.J., Rehermann B. Effects of antiviral therapy on the cellular immune response in acute hepatitis C. Hepatology, 2004, Vol. 40, pp. 87-97.Rehermann B., Nascimbeni M. Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection.Nat. Rev. Immunol., 2005, Vol. 5, pp. 215-229.Rehermann B., Nascimbeni M. Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection.Nat. Rev. Immunol., 2005, Vol. 5, pp. 215-229.Shields P.L., Morland C.M., Salmon M., Shixin Q., Hubscher S.G., Adams D.H. Chemokine and chemokine receptor interactions provide a mechanism for selective T cell recruitment to specific liver compartments within hepatitis C-infected liver.J. Immunol., 1999, Vol. 163, no. 11, pp. 6236-6243.Shields P.L., Morland C.M., Salmon M., Shixin Q., Hubscher S.G., Adams D.H. Chemokine and chemokine receptor interactions provide a mechanism for selective T cell recruitment to specific liver compartments within hepatitis C-infected liver.J. Immunol., 1999, Vol. 163, no. 11, pp. 6236-6243.Soldevila B., Alonso N., Martines-Arconada M., Morillas R.M., Planas R., Sanmartí A.M., MartínezCáceres E.M. A prospective study of T- and B-lymphocyte subpopulations, CD81 expression levels on B cells and regulatory CD4 + CD25+ CD127low/-FoxP3 + T cells in patients with chronic HCV infection during pegylated interferonalpha2a plus ribavirin treatment. J. Viral Hepat., 2011, Vol. 18, pp. 384-392.Soldevila B., Alonso N., Martines-Arconada M., Morillas R.M., Planas R., Sanmartí A.M., MartínezCáceres E.M. A prospective study of T- and B-lymphocyte subpopulations, CD81 expression levels on B cells and regulatory CD4 + CD25+ CD127low/-FoxP3 + T cells in patients with chronic HCV infection during pegylated interferonalpha2a plus ribavirin treatment. J. Viral Hepat., 2011, Vol. 18, pp. 384-392.Trabaud M.A., Bailly F., Si-Ahmed S.N., Chevallier P., Sepetjan M., Colucci G., Trépo C. Comparison of HCV RNA assays for the detection and quantification of hepatitis C virus RNA levels in serum of patients with chronic hepatitis C treated with interferon.J. Med. Virol., 1997, Vol. 52, pp. 105-112.Trabaud M.A., Bailly F., Si-Ahmed S.N., Chevallier P., Sepetjan M., Colucci G., Trépo C. Comparison of HCV RNA assays for the detection and quantification of hepatitis C virus RNA levels in serum of patients with chronic hepatitis C treated with interferon.J. Med. Virol., 1997, Vol. 52, pp. 105-112.Yamauchi K., Akbar S.M.F., Horiike N., Michitaka K., Onji M. Increased serum levels of macrophage inflammatory protein-3αin chronic viral hepatitis: prognostic importance of macrophage inflammatory protein-3αduring interferon therapy in chronic hepatitis C. J. Viral Hepat., 2002, Vol. 9, no. 3, pp. 213-220.Yamauchi K., Akbar S.M.F., Horiike N., Michitaka K., Onji M. Increased serum levels of macrophage inflammatory protein-3αin chronic viral hepatitis: prognostic importance of macrophage inflammatory protein-3αduring interferon therapy in chronic hepatitis C. J. Viral Hepat., 2002, Vol. 9, no. 3, pp. 213-220.Wald O., Weiss I.D., Galun E., Peled A. Chemokines in hepatitis C virus infection: Pathogenesis, prognosis and therapeutics. Cytokine, 2007, Vol. 39, pp. 50-62.Wald O., Weiss I.D., Galun E., Peled A. Chemokines in hepatitis C virus infection: Pathogenesis, prognosis and therapeutics. Cytokine, 2007, Vol. 39, pp. 50-62.Wiegand J., Cornberg M., Aslan N., Schlaphoff V., Sarrazin C., Kubitschke A., Buggisch P., Ciner A., Jaeckel E., Manns M.P., Wedemeyer H. Fate and function of hepatitis-C-virus-specific T-cells during peginterferonalpha2b therapy for acute hepatitis C. Antivir. Ther., 2007, Vol. 12, no. 3, p. 303.Wiegand J., Cornberg M., Aslan N., Schlaphoff V., Sarrazin C., Kubitschke A., Buggisch P., Ciner A., Jaeckel E., Manns M.P., Wedemeyer H. Fate and function of hepatitis-C-virus-specific T-cells during peginterferonalpha2b therapy for acute hepatitis C. Antivir. Ther., 2007, Vol. 12, no. 3, p. 303.World Health Organization [Электронный ресурс]: сайт. Режим доступа: http://www.who.int/hepatitis/en/. Дата обращения: 13.11.2016. [World Health Organization [Electronic resource]. Access mode: http://www.who.int/hepatitis/en/. 13.11.2016].World Health Organization [Электронный ресурс]: сайт. Режим доступа: http://www.who.int/hepatitis/en/. Дата обращения: 13.11.2016. [World Health Organization [Electronic resource]. Access mode: http://www.who.int/hepatitis/en/. 13.11.2016].

The authors declare that there are no conflicts of interest present.