mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2019-1-99-106mimmun-1703Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА ПРИ ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙCHANGES OF INNATE IMMUNITY INDEXES IN SEVERE ASTHMA IN CHILDRENГанковскаяЛ. В.GankovskayaL. V.

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой иммунологии

Москва

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Immunology, Medico-Biological Faculty

Moscow

Намазова-БарановаЛ. С.Namazova-BaranovaL. S.

д.м.н., профессор, академик РАН, директор Научно-исследовательского института педиатрии, заместитель директора по научной работе

Москва

PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, Deputy Director for Research

Moscow

ПорядинГ. В.PoriadinG. V.

д.м.н., член-корр. РАН, профессор кафедры патофизиологии и клинической патофизиологии лечебного факультета

Москва

PhD, MD (Medicine), Corresponding Member, Russian Academy of Sciences, Professor, Department of Pathophysiology and Clinical Pathophysiology, Faculty of Medicine

Moscow

ГреченкоВ. В.GrechenkoV. V.

к.м.н., доцент кафедры иммунологии

Москва

PhD (Medicine), Assistant Professor, Department of Immunology, Medico-Biological Faculty

Moscow

ГанковскийВ. А.GankovskyV. A.

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии и аллергологии

Москва

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Clinical Immunology and Allergology

Moscow

АлексееваА. А.AlekseevaA. A.

к.м.н., заведующая отделением стационарозамещающих технологий

Москва

PhD (Medicine), Head, Department of Ambulance Technologies

Moscow

СалмасиЖ. М.SalmashiZh. M.

д.м.н., заведующий кафедрой патофизиологии и клинической патофизиологии лечебного факультета

Москва

PhD, MD (Medicine), Head, Department of Pathophysiology and Clinical Pathophysiology, Faculty of Medicine

Moscow

КазимирскийА. Н.KazimirskyA. N.

д.б.н., ведущий инженер отдела медицинской химии, токсикологии

Москва

PhD, MD (Biology), Leading Engineer, Department of Medical Chemistry and Toxicology

Moscow

БрагвадзеБ. Г.BragvadzeB. G.

ассистент кафедры иммунологии

Москва

Assistant, Department of Immunology, Medico-Biological Faculty

Moscow

СвитичО. А.SvitichO. A.

д.м.н., член-корр. РАН, профессор кафедры иммунологии

117513, Москва, ул. Островитянова, 1, стр. 9Тел.: 8 (926) 148-83-22

PhD, MD (Medicine), Corresponding Member, Russian Academy of Sciences, Professor, Department of Immunology, Medico-Biological Faculty

117513, Moscow, Ostrovitianova str., 1, bldg 9Phone: 7 (926) 148-83-22

svitichoa@yandex.ruФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»РоссияN. Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения РФРоссияNational Medical Research Center of Children’s HealthRussian Federation20192301201921199106Copyright © Ганковская Л.В., Намазова-Баранова Л.С., Порядин Г.В., Греченко В.В., Ганковский В.А., Алексеева А.А., Салмаси Ж.М., Казимирский А.Н., Брагвадзе Б.Г., Свитич О.А., 20192019Ганковская Л.В., Намазова-Баранова Л.С., Порядин Г.В., Греченко В.В., Ганковский В.А., Алексеева А.А., Салмаси Ж.М., Казимирский А.Н., Брагвадзе Б.Г., Свитич О.А.Gankovskaya L.V., Namazova-Baranova L.S., Poriadin G.V., Grechenko V.V., Gankovsky V.A., Alekseeva A.A., Salmashi Z.M., Kazimirsky A.N., Bragvadze B.G., Svitich O.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1703

В настоящее время активно исследуется роль механизмов врожденного иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы, в частности TLRs и цитокинов. В исследование были включены 42 пациента с бронхиальной астмой тяжелой степени в возрасте от 3-х до 12-ти лет и 67 здоровых детей того же возраста. Методом ПЦР-РВ оценивалась экспрессия генов TLR2, TLR4, TLR9 в соскобах со слизистых полости носа; методом иммуноферментного анализа оценивались цитокины (IL-33, TSLP, IL- 4, TGF-β1 и IL-28B) в назальных смывах. В результате проведенного исследования в соскобах со слизистой полости носа пациентов с бронхиальной астмой по сравнению со здоровыми детьми показано повышение экспрессии генов TLR2, TLR4, TLR9. Параллельно проведен анализ содержания важных цитокинов, секретируемых эпителием респираторного тракта при активации TLRs. При исследовании концентрации IL-33, TSLP, IL-4 в назальных смывах было выявлено достоверное повышение значений концентраций этих цитокинов в группе больных тяжелой степенью БА относительно группы контроля. Исследование уровня TGF-β в смывах из полости носа выявило выраженное, достоверное снижение уровня данного регуляторного цитокина в группе больных детей с БА. Важно отметить, что при оценке содержания противовирусного цитокина IL-28B в группе больных БА тяжелой степени выявлена тенденция к снижению в сравнении с показателями контроля.

Таким образом, можно заключить, что у больных тяжелой формой БА имеются нарушения в системе врожденного иммунитета на локальном уровне, проявляющиеся в гиперэкспрессии генов TLRs, увеличении выработки провоспалительных и эпителиальных цитокинов, снижении продукции противовирусного цитокина IL-28В и TGF-β1.

At the present time, the role of innate immunity in pathogenesis of bronchial asthma (BA) is actively studied, in particular, significance of TLRs and cytokines. The study included 42 patients with severe bronchial asthma (from 3 to 12 years old), and 67 healthy children at the same age. Expression of TLR2, TLR4, and TLR9 genes was evaluated by PCR-RT from the scrapings of nasal mucosa; cytokines (IL-33, TSLP, IL-4, TGF-β1 and IL-28B) were assayed in nasal swabs by ELISA technique. The main results were as follows: an increased gene expression of TLR2, TLR4, TLR9 genes was revealed in the nasal mucosa scraps from the patients with bronchial asthma as compared to healthy children. We have also measured the contents of important cytokines secreted by the respiratory epithelium in the course of TLRs activation. The study of IL-33, TSLP, IL-4 in nasal samples revealed significantly increased concentrations of these cytokines in the patients with severe BA against the control group. A study of TGF-βlevels in nasal cavity swabs revealed a significant decrease of this regulatory cytokine in the group of pediatric patients with asthma. Worth of note, evaluation of antiviral IL-28B cytokine in the group of patients with severe BA showed a significant downward trend, in comparison to the control indexes. Hence, one may conclude on some disturbances of local innate immunity system in the patients with severe BA which manifest as hyperexpression of TLRs genes, increased production of proinflammatory and epithelial cytokines, decreased production of antiviral IL-28B cytokine, and TGF-β1.

TLR2TLR4TLR9провоспалительные цитокиныэкспрессия генабронхиальная астмаTLR2TLR4TLR9proinflammatory cytokineexpressionasthmaReferencesГанковская Л.В., Намазова-Баранова Л.С., Свитич О.А., Брагвадзе Б.Г., Алексеева А.А., Ганковский В.А. Особенности экспресии IL-28B у детей с бронхиальной астмой // Российский иммунологический журнал, 2017. № 4. C. 641-646. [Gankovskaya L.V., Namazova-Baranova L.S., Svitich O.А., Bragvadze B.G., Alekseeva A.A., Gankovsky V.A. Expression features of IL-28B in children with asthma. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2017, no. 4, pp. 641-646. (In Russ.)]Ганковская Л.В., Намазова-Баранова Л.С., Свитич О.А., Брагвадзе Б.Г., Алексеева А.А., Ганковский В.А. Особенности экспресии IL-28B у детей с бронхиальной астмой // Российский иммунологический журнал, 2017. № 4. C. 641-646. [Gankovskaya L.V., Namazova-Baranova L.S., Svitich O.А., Bragvadze B.G., Alekseeva A.A., Gankovsky V.A. Expression features of IL-28B in children with asthma. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2017, no. 4, pp. 641-646. (In Russ.)]Ганковская Л.В., Намазова-Баранова Л.С., Хорева М.В., Брагвадзе Б.Г., Огурцова А.Д., Алексеева А.А., Ганковский В.А., Свитич О.А. Особенности экспрессии Toll-подобного рецептора 2 и Toll-подобного рецептора 4 у детей с бронхиальной астмой // Медицинская иммунология, 2017. T. 19, № 4. C. 431- 440. [Gankovskaya L.V., Namazova-Baranova L.S., Khoreva M.V., Bragvadze B.G., Ogurtsova A.D., Alekseeva A.A., Gankovsky V.А., Svitich O.А. Expression features of Toll-like receptor 2 and Toll-like receptor 4 in children with asthma. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2017, Vol. 19, no. 4, pp. 431-440.(In Russ.)] doi:10.15789/1563-0625-2017-4-431-440.Ганковская Л.В., Намазова-Баранова Л.С., Хорева М.В., Брагвадзе Б.Г., Огурцова А.Д., Алексеева А.А., Ганковский В.А., Свитич О.А. Особенности экспрессии Toll-подобного рецептора 2 и Toll-подобного рецептора 4 у детей с бронхиальной астмой // Медицинская иммунология, 2017. T. 19, № 4. C. 431- 440. [Gankovskaya L.V., Namazova-Baranova L.S., Khoreva M.V., Bragvadze B.G., Ogurtsova A.D., Alekseeva A.A., Gankovsky V.А., Svitich O.А. Expression features of Toll-like receptor 2 and Toll-like receptor 4 in children with asthma. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2017, Vol. 19, no. 4, pp. 431-440.(In Russ.)] doi:10.15789/1563-0625-2017-4-431-440.Ганковская Л.В., Свитич О.А., Зайцева М.А. Молекулярно-генетические механизмы врожденного иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы // Аллергология и иммунология, 2015. Т. 16, № 4. С. 368-370. [Gankovskaya L.V., Svitich O.А., Zaitseva M.A. Molecular-genetic mechanisms of innate immunity in the pathogenesis of bronchial asthma. Allergologiya i immunologiya = Allergology and Immunology, 2015, Vol. 16, no. 4, pp. 368-370.(In Russ.)]Ганковская Л.В., Свитич О.А., Зайцева М.А. Молекулярно-генетические механизмы врожденного иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы // Аллергология и иммунология, 2015. Т. 16, № 4. С. 368-370. [Gankovskaya L.V., Svitich O.А., Zaitseva M.A. Molecular-genetic mechanisms of innate immunity in the pathogenesis of bronchial asthma. Allergologiya i immunologiya = Allergology and Immunology, 2015, Vol. 16, no. 4, pp. 368-370.(In Russ.)]Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011. C. 148-165. [Kovalchuk L.V., Gankovskaya L.V., Meshkova R.Ya. Klinicheskaja immunologija i allergologija s osnovami obshhej immunologii]. Moscow: GEOTAR-Media, 2011, pp. 148-165.Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011. C. 148-165. [Kovalchuk L.V., Gankovskaya L.V., Meshkova R.Ya. Klinicheskaja immunologija i allergologija s osnovami obshhej immunologii]. Moscow: GEOTAR-Media, 2011, pp. 148-165.Колобов В.В. Интерлейкин 33 – ключевой посредник в реализации иммунного ответа // Цитокины и воспаление, 2011. № 3. C. 5-9. [Kolobov V.V. Interleukin 33 is a key mediator of immune response. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2011, no. 3, pp. 5-9.(In Russ.)]Колобов В.В. Интерлейкин 33 – ключевой посредник в реализации иммунного ответа // Цитокины и воспаление, 2011. № 3. C. 5-9. [Kolobov V.V. Interleukin 33 is a key mediator of immune response. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2011, no. 3, pp. 5-9.(In Russ.)]Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». Российское респираторное общество, Педиатрическое респираторное общество, Федерация педиатров стран СНГ, 2017. [The national program “Bronchial asthma in children. The strategy of treatment and prevention”. Russian Respiratory Society, Pediatric Respiratory Society, Federation of Pediatricians of the CIS countries, 2017].Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». Российское респираторное общество, Педиатрическое респираторное общество, Федерация педиатров стран СНГ, 2017. [The national program “Bronchial asthma in children. The strategy of treatment and prevention”. Russian Respiratory Society, Pediatric Respiratory Society, Federation of Pediatricians of the CIS countries, 2017].Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю., Семенов П.А., Савилова А.М., Кофиади И.А., Абрамов Д.Д. ПЦР в реальном времени. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. 215 c. [Rebrikov D.V., Samatov G.A., Trofimov D.Yu., Semenov P.A., Savilova A.M., Kofiadi I.A., Abramov D.D. PCR in real time]. Moscow: BINOM. Laboratory of Knowledge, 2009. 215 p.Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю., Семенов П.А., Савилова А.М., Кофиади И.А., Абрамов Д.Д. ПЦР в реальном времени. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. 215 c. [Rebrikov D.V., Samatov G.A., Trofimov D.Yu., Semenov P.A., Savilova A.M., Kofiadi I.A., Abramov D.D. PCR in real time]. Moscow: BINOM. Laboratory of Knowledge, 2009. 215 p.Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 749 с. [Yarilin A.A. Immunology]. Moscow: GEOTAR-Media, 2010. 749 p.Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 749 с. [Yarilin A.A. Immunology]. Moscow: GEOTAR-Media, 2010. 749 p.Bezemer G.F., Sagar S., van Bergenhenegouwen J., Georgiou N.A., Garssen J., Kraneveld A.D., Folkerts G. Dual role of Toll-like receptors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol. Rev., 2012, Vol. 64, no. 2, pp. 337-358.Bezemer G.F., Sagar S., van Bergenhenegouwen J., Georgiou N.A., Garssen J., Kraneveld A.D., Folkerts G. Dual role of Toll-like receptors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol. Rev., 2012, Vol. 64, no. 2, pp. 337-358.Bosse Y., Rola Pleszczynski M. Controversy surrounding the increased expression of TGF beta 1 in asthma. Respir. Res., 2007, no. 8, p. 66.Bosse Y., Rola Pleszczynski M. Controversy surrounding the increased expression of TGF beta 1 in asthma. Respir. Res., 2007, no. 8, p. 66.Cayrol C., Girard J. IL-33: an alarmin cytokine with crucial roles in innate immunity, inflammation and allergy. Curr. Opin. Immunol., 2014, no. 31, pp. 31-37.Cayrol C., Girard J. IL-33: an alarmin cytokine with crucial roles in innate immunity, inflammation and allergy. Curr. Opin. Immunol., 2014, no. 31, pp. 31-37.Cookson W. The immunogenetics of asthma and eczema: a new focus on the epithelium.Nat. Rev. Immunol., 2004, no. 4, рр. 978-988.Cookson W. The immunogenetics of asthma and eczema: a new focus on the epithelium.Nat. Rev. Immunol., 2004, no. 4, рр. 978-988.Ferreira D.S., Annoni R., Silva L.F.F., Buttignol M., Santos A.B.G., Medeiros M.C.R., Andrade L.N.S., Yick C.Y., Sterk P.J., Sampaio J.L.M., Dolhnikoff M., Wenzel S.E., Mauad T. Toll-like receptors, 3 and 4 and thymic stromal lymphopoietin expression in fatal asthma. Clin. Exp. Allergy, 2012, no. 42 (10), pp. 1459-1471.Ferreira D.S., Annoni R., Silva L.F.F., Buttignol M., Santos A.B.G., Medeiros M.C.R., Andrade L.N.S., Yick C.Y., Sterk P.J., Sampaio J.L.M., Dolhnikoff M., Wenzel S.E., Mauad T. Toll-like receptors, 3 and 4 and thymic stromal lymphopoietin expression in fatal asthma. Clin. Exp. Allergy, 2012, no. 42 (10), pp. 1459-1471.Global strategy for asthma management and prevention (GINA) Report, 2016. Ginasthma. org.Global strategy for asthma management and prevention (GINA) Report, 2016. Ginasthma. org.Lazear H., Nice T. Interferon-λ: Immune functions at barrier surfaces and beyond. Immunity, 2015, no. 43, pp. 15-28.Lazear H., Nice T. Interferon-λ: Immune functions at barrier surfaces and beyond. Immunity, 2015, no. 43, pp. 15-28.Wark Р., Johnston S. Asthmatic bronchial epithelial cells have a deficient innate immune response to infection with rhinovirus. J. Exp. Med., 2005, no. 6, рр. 937-947.Wark Р., Johnston S. Asthmatic bronchial epithelial cells have a deficient innate immune response to infection with rhinovirus. J. Exp. Med., 2005, no. 6, рр. 937-947.Wójcik-Pszczoła K., Jakieła B., Plutecka H., Koczurkiewicz P., Madeja Z., Marta Michalik, Sanak M. Connective tissue growth factor regulates transition of primary bronchial fibroblasts to myofibroblasts in asthmatic subjects. Cytokine, 2018, Vol. 102, pp. 187-190.Wójcik-Pszczoła K., Jakieła B., Plutecka H., Koczurkiewicz P., Madeja Z., Marta Michalik, Sanak M. Connective tissue growth factor regulates transition of primary bronchial fibroblasts to myofibroblasts in asthmatic subjects. Cytokine, 2018, Vol. 102, pp. 187-190.Yucesoy G.B., Kashon M.L., Johnson V.J., Lummus Z.L., Fluharty K., Gautrin D., Cartier A., Bouley L., Sastre J., Quirce S., Tarlo S.M., Cruz M., Munoz X., Luster M.I., Bernstein D.I. Genetic variants in TNFα, TGFB1, PTGS1 and PTGS2 genes are associated with diisocyanate induced asthma. J. Immunol. Toxicol., 2015, no. 27, pp. 1-8.Yucesoy G.B., Kashon M.L., Johnson V.J., Lummus Z.L., Fluharty K., Gautrin D., Cartier A., Bouley L., Sastre J., Quirce S., Tarlo S.M., Cruz M., Munoz X., Luster M.I., Bernstein D.I. Genetic variants in TNFα, TGFB1, PTGS1 and PTGS2 genes are associated with diisocyanate induced asthma. J. Immunol. Toxicol., 2015, no. 27, pp. 1-8.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.