mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2008-2-3-251-260mimmun-167Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESДИНАМИКА ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИНФЛИКСИМАБА (РЕМИКЕЙДА)DYNAMICS OF CYTOKINE PROFILE IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS AS INFLUENCED BY INFLIXIMAB (REMIKEID) ADMINISTRATIONЖугроваЕ. С.ZhugrovaE. S.

врач

 

jugrova@mail.ruМазуровВ. И.MazurovV. I.jugrova@mail.ruЛилаА. М.LilaA. M.jugrova@mail.ruСысоевК. А.SyssoevK. A.jugrova@mail.ruЛапинС. В.LapinS. V.jugrova@mail.ruТотолянАрег А.TotolianAreg A.jugrova@mail.ruСанкт-Петербургская медицинская академия последипломного образованияРоссияСанкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. акад. И.П. ПавловаРоссия200816072014102-3251260Copyright © Жугрова Е.С., Мазуров В.И., Лила А.М., Сысоев К.А., Лапин С.В., Тотолян А.А., 20142014Жугрова Е.С., Мазуров В.И., Лила А.М., Сысоев К.А., Лапин С.В., Тотолян А.А.Zhugrova E.S., Mazurov V.I., Lila A.M., Syssoev K.A., Lapin S.V., Totolian A.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/167

Резюме. Ревматоидный артрит является хроническим аутоиммунным системным заболеванием с преимущественным поражением периферических суставов эрозивно-деструктивного характера, распространенность которого в популяции составляет 0,6-1,6%. В настоящее время важная роль в патогенезе ревматоидного артрита отводится дисбалансу про- и противовоспалительных цитокинов. Применение в последние годы «биологических» препаратов, таких как инфликсимаб (ремикейд) – моноклональные антитела к TNFα – изменили терапевтический подход в лечении ревматических заболеваний. Целью нашего исследования являлась оценка динамики про- и противовоспалительных цитокинов у больных ревматоидным артритом (РА) на фоне проводимой комбинированной терапии инфликсимабом (ремикейдом) и метотрексатом.

Было обследовано 30 больных РА (27 женщин и 3 мужчин), средний возраст которых составил 52,5±2,0 лет. Все больные получали комбинированную терапию МТ 10-12,5 мг/нед и инфликсимаб (Инф). Первоначальная разовая доза Инф составляла 3 мг/кг внутривенно, затем препарат вводили в той же дозе через 2 и 6 недель после первого введения и далее через каждые 8 недель. Обследование больных включало оценку клинических и лабораторных параметров, таких как: количество болезненных и припухших суставов, показателей ВАШ, СОЭ и исследование цитокинов (IL-6, IL-8, TNFα, IL-4, IL-10, GSM-CSF, IFNγ). Определялся уровень антител к инфликсимабу в группах обследованных больных РА до лечения и на 22 неделе. Эффективность проводимой терапии оценивалась по индексу DAS28 3V и функциональному опроснику HAQ.

Показано, что при снижении активности заболевания (DAS28) и улучшении показателей HAQ отмечалось снижение уровня провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, TNFα), что свидетельствует о патогенетическом значении данных цитокинов у больных РА.

У пациентов с «выраженным» клиническим эффектом лечения (группа I) исходно отмечалось нормальное содержание TNFα в сыворотке крови, и больные данной группы лучше отвечали на терапию инфликсимабом, чем пациенты с «умеренным» (группа II) или с отсутствием клинического эффекта (группа III), у которых исходно наблюдалось высокое содержание TNFα и других цитокинов, что подтвердилось клинически согласно критериям ACR и функциональному индексу HAQ, сопровождалось более значимым улучшением течения РА и увеличением функциональных способностей суставов. Исходно отмечались более низкие уровни IL-10 у больных I группы, по сравнению с пациентами II и III групп. К 22-й неделе наблюдения отмечалось повышение IL-10 у пациентов I группы в сравнении с группами II и III, где наблюдалось снижение. В III группе пациентов с «отсутствием» клинического эффекта уровень антител к инфликсимабу до терапии был высоким и к 22 неделе лечения увеличивался. Показано, что при изначально высоком уровне антител к инфликсимабу ответ на терапию этим препаратом будет снижен.

Abstract. Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune systemic disease with predominantly destructive lesions of peripheral joints, with prevalence of 0.6 to 1.6% in general population. An important pathogenetic role in this disease is now attributed to imbalance between pro- and antiinflammatory cytokines. Clinical introduction of biological preparations, such as Infliximab (monoclonal antibodies to TNFα) within last years have changed therapeutic approach to treatment of rheumatic diseases. The aim of our research was to evaluate dynamics of pro- and antiinflammatory cytokine profile in the patients with rheumatoid arthritis (RА) during combined therapy with Infliximab and Methotrexate (MT). The study included 30 patients (27 females, 3 males, mean age of 52.5±2.0 years) who received combined therapy with МТ and Infliximab (Inx). Inx was initially injected at a single dose of 3 mg/kg intravenously, followed by administration 2 and 6 weeks later, and then repeated every 8 weeks. Regular examination of the patients included clinical and laboratory studies (ESR, levels of IL-6, IL-8, TNFα, IL-4, IL-10, GSM-CSF, IFNγ). Levels of antibodies against Infliximab in the groups of RА patients were determined before treatment and 22 weeks later. Efficiency of the therapy was estimated according to DAS28 3V Index and to HAQ Questionnaire.

Upon decreased activity of disease, as assessed by DAS28, and improvement of HAQ parameters, a marked decrease in proinflammatory cytokine levels (IL-6, IL-8, TNFα) was detected, that confirming a pathogenetic significance of cytokine in RА patients. In patients with marked clinical effect (group I), an initially normal contents of TNFα was found in blood serum, and this group showed better response to Infliximab therapy, than groups II and III (resp., moderate and absent response) with initially high contents of TNFα and other cytokines, that was proven by correlations with ACR criteria and HAQ functional index. These events were accompanied by more significant improvement of RА course and increased functional abilities of joints. In patients from group III (absence of clinical effects), the level of antibodies to Infliximab before therapy was high, and it was increased by 22 week of treatment. It was shown that, in cases of initially high levels of endogenous anti-TNFα antibodies, clinical response to Infliximab therapy is likely to be reduced. Thus, it is possible to suggest that determination of initial TNFα and IL-10 levels, as well as starting levels of antibodies to Infliximab, and their changes in the course of therapy can be used as immunological parameters, thus allowing to predict the responses to Infliximab therapy. (Med. Immunol., 2008, vol. 10, N 2-3, pp 251-260).

ревматоидный артритметотрексатфактор некроза опухоли αцитокиныинфликсимабкачество жизникритерииrheumatoid arthritisMethotrexateTNFαcytokinesInfliximabDAS28HAQ functional indexReferencesAllanore Y., Sellam J., Batteux F., Job Deslandre C., Weill B., Kahan A. Induction of autoantibodies in refractory rheumatoid arthritis treated by infliximab // Clin. Exp. Rheumatol. – 2004. – Vol. 22, N 6. – P. 756-758.Allanore Y., Sellam J., Batteux F., Job Deslandre C., Weill B., Kahan A. Induction of autoantibodies in refractory rheumatoid arthritis treated by infliximab // Clin. Exp. Rheumatol. – 2004. – Vol. 22, N 6. – P. 756-758.Danis V.A., Franic G.M., Rathjen D.A., Brooks P.M. Effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), IL-2, interferon-gamma (IFN-gamma), tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and IL-6 on the production of immunoreactive IL-1 and TNF-alpha by human monocytes // Clin. Exp. Immunol. – 1991. – Vol. 85, N. 1. – P. 143-150.Danis V.A., Franic G.M., Rathjen D.A., Brooks P.M. Effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), IL-2, interferon-gamma (IFN-gamma), tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and IL-6 on the production of immunoreactive IL-1 and TNF-alpha by human monocytes // Clin. Exp. Immunol. – 1991. – Vol. 85, N. 1. – P. 143-150.Fong K.Y., Boey M.L., Koh W.H., Feng P.H. Cytokine concentrations in the synovial fluid and plasma of rheumatoid arthritis patients: correlation with bony erosions // Clin. Exp. Rheumatol. – 1994. – Vol. 12, N 1. – P. 55-58.Fong K.Y., Boey M.L., Koh W.H., Feng P.H. Cytokine concentrations in the synovial fluid and plasma of rheumatoid arthritis patients: correlation with bony erosions // Clin. Exp. Rheumatol. – 1994. – Vol. 12, N 1. – P. 55-58.Haddad A., Bienvenu J., Miossec P. Increased production of a Th2 cytokine profile by activated whole blood cells from rheumatoid arthritis patients // J. Clin. Immunol. – 1998. – Vol. 18, N 6. – P. 399-403.Haddad A., Bienvenu J., Miossec P. Increased production of a Th2 cytokine profile by activated whole blood cells from rheumatoid arthritis patients // J. Clin. Immunol. – 1998. – Vol. 18, N 6. – P. 399-403.Sivalingam S.P., Thumboo J., Vasoo S., Thio S.T., Tse C., Fong K.Y. In vivo Pro- and Anti-inflammatory Cytokines in Normal and Patients with Rheumatoid Arthritis // Ann. Acad. Med. Singapore. – 2007. – Vol. 36, N 2. – P. 96-94.Sivalingam S.P., Thumboo J., Vasoo S., Thio S.T., Tse C., Fong K.Y. In vivo Pro- and Anti-inflammatory Cytokines in Normal and Patients with Rheumatoid Arthritis // Ann. Acad. Med. Singapore. – 2007. – Vol. 36, N 2. – P. 96-94.Мазуров В.И., Лила А.М. Ревматоидный артрит // Клиническая ревматология / Под ред. В.И. Мазурова. – СПб: Фолиант, 2005. – С. 87-140.Мазуров В.И., Лила А.М. Ревматоидный артрит // Клиническая ревматология / Под ред. В.И. Мазурова. – СПб: Фолиант, 2005. – С. 87-140.Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как обще медицинская проблема // Тер. архив. – 2004. – Т. 5. – С. 57.Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как обще медицинская проблема // Тер. архив. – 2004. – Т. 5. – С. 57.Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые данные // РМЖ. – 2004. – Т. 20. – С. 1123-1127.Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые данные // РМЖ. – 2004. – Т. 20. – С. 1123-1127.Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-α – новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // Русский мед. журнал. – 2000. – № 17. – C. 718-722.Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-α – новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // Русский мед. журнал. – 2000. – № 17. – C. 718-722.Насонова В.А. Ревматология: взгляд в XXI век // Вестник РАМТ. – 2003. – № 7. – С. 3-6.Насонова В.А. Ревматология: взгляд в XXI век // Вестник РАМТ. – 2003. – № 7. – С. 3-6.Сигидин А.Я., Муравьев В.И., Жуковская Г.Н. Новые подходы к базисной терапии ревматоидного артрита // Терапевт. архив. – 1990. – Т. 62, № 5. – С. 8-12.Сигидин А.Я., Муравьев В.И., Жуковская Г.Н. Новые подходы к базисной терапии ревматоидного артрита // Терапевт. архив. – 1990. – Т. 62, № 5. – С. 8-12.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.