mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2019-4-703-714mimmun-1650Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВЗАИМОСВЯЗЬ ОДНОНУКЛЕОТИДНОГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ЦИТОКИНОВ И КЛИНИКО- ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙRELATIONSHIP BETWEEN SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS IN CYTOKINE GENES AND CLINICAL LABORATORY PARAMETERS IN PATIENTS WITH MULTIPLE MYELOMAhttps://orcid.org/0000-0001-5789-9211ПавловаА. А.PavlovaA. A.

к.б.н., лаборант-исследователь лаборатории иммуногематологии; биолог лаборатории молекулярно-генетических методов исследований

191024, Россия, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16

Тел.: 8 (812) 717-08-90Факс: 8 (812) 451-90-52

PhD (Biology), Research Associate, Laboratory of Immunohematology; Biologist, Molecular Genetic Laboratory

191024, Russian Federation, St. Petersburg, 2nd Sovetskaya str., 16

Phone: 7 (812) 717-08-90Fax: 7 (812) 451-90-52

nas-pavlova@yandex.ruПавловаИ. Е.PavlovaI. E.

д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммуногематологии

 Санкт-Петербург

PhD, MD (Medicine), Leading Research Associate, Laboratory of Immunohematology

St. Petersburg

dr_pavlova_irina@mail.ruБубноваЛ. Н.BubnovaL. N.

д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, руководитель лаборатории иммуногематологии; профессор кафедры иммунологии

 Санкт-Петербург

PhD, MD (Medicine), Professor, Honored Science Worker, Head, Laboratory of Immunohematology; Professor, ImmunologyDepartment

St. Petersburg

lnbubnova@mail.ruБессмельцевС. С.BessmeltsevS. S.

д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе

 Санкт-Петербург

PhD, MD (Medicine), Professor, Deputy Director for Research, Russian Research 

St. Petersburg

dr_pavlova_irina@mail.ruКарягинаЕ. В.KaryaginaE. V.

Заведующая отделением гематологии 

 Санкт-Петербург

Head, Hematology Department

St. Petersburg

nas-pavlova@yandex.ruФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Клиника высоких медицинских технологий имени Н.И. Пирогова (поликлиника, стационар) ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»РоссияRussian Research Institute of Hematology and Transfusiology, Saint Petersburg State University Pirogov Clinic of High Medical TechnologiesRussian FederationФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»РоссияRussian Research Institute of Hematology and Transfusiology, Federal Medical Biological AgencyRussian FederationФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФРоссияRussian Research Institute of Hematology and Transfusiology, Federal Medical Biological Agency, First St. Petersburg State I. Pavlov Medical UniversityRussian FederationФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»РоссияInstitute of Hematology and Transfusiology, Federal Medical Biological AgencyRussian FederationСПб ГБУЗ «Городская больница № 15»РоссияMunicipal Hospital no. 15Russian Federation201911032019214препринт703714Copyright © Павлова А.А., Павлова И.Е., Бубнова Л.Н., Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., 20192019Павлова А.А., Павлова И.Е., Бубнова Л.Н., Бессмельцев С.С., Карягина Е.В.Pavlova A.A., Pavlova I.E., Bubnova L.N., Bessmeltsev S.S., Karyagina E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1650

Множественная миелома - это наиболее часто встречающаяся форма парапротеинемических гемобластозов, которая отличается вариабельностью клинических проявлений, форм и вариантов течения. В развитии данного заболевания существенную роль играет недостаточная эффективность противоопухолевой  иммунной защиты организма, а выживание миеломных клеток увеличивается при действии ростовых факторов, к которым относится, в том числе, целый ряд интерлейкинов. Цитокины и хемокины секретируются в ответ на межклеточные взаимодействия, стимулируя рост опухоли, ингибирование остеобластов и повышение активности остеокластов. Гены цитокинов обладают чрезвычайно высокой степенью аллельного полиморфизма. Количество вариабельных участков в одном гене может достигать нескольких десятков, и располагаться они могут в экзонах, интронах и промоторных регуляторных зонах. Известно, что одиночные нуклеотидные замены в промоторной области генов цитокинов в наибольшей степени влияют на скорость секреции и биологическую активность этих факторов. Поэтому изучение аллельных вариантов генов, определяющих базовый уровень продукции цитокинов, позволит установить новые иммуногенетические факторы, ассоциированные с высоким риском развития заболеваний, в патогенезе которых цитокины играют важную роль, в том числе и множественной миеломы. Проведено изучение взаимосвязи однонуклеотидного полиморфизма генов цитокинов (IL-1α -889 TT, IL-1β +3962 TT, IL-6 -174 GG и IL-6 nt565 GG) и клинико-лабораторных показателей (содержание сывороточного альбумина, β2-микроглобулина и гемоглобина), определяющих степень тяжести течения заболевания у 80 больных множественной миеломой, проживающих в Северо-Западном регионе России. На основании полученных результатов установлено, что наличие в генотипе провоспалительных цитокинов предрасполагающих иммуногенетических факторов: IL-1α - 889 TT, IL-1β + 3962 TT, IL-6 - 174 GG, IL-6 nt565 GG или IL-1α - 889 TT, IL-1β + 3962 TT или IL-6 - 174 GG, IL-6 nt565 GG ассоциировано с низким уровнем альбумина (<3,5 г/дл) и высоким уровнем β2-микроглобулина (>5,5 мг/л). Сочетание всех четырех «негативных» гомозигот (IL-1α -889 TT, IL-1β +3962 TT, IL-6 -174 GG и IL-6 nt565 GG) увеличивает шанс снижения уровня альбумина в 6 раз (p<0,05), сочетания гомозигот IL-1α -889 TT, IL-1β +3962 TT, IL-6174 GG и IL-6 nt565 GG увеличивает шанс повышения уровня β2-микроглобулина (>5,5 мг/л) более чем в 2 раза, что позволяет рассматривать генотипы IL-1α - 889 TT, IL-1β + 3962 TT, IL-6 - 174 GG и IL-6 nt565 GG как дополнительные негативные иммуногенетические факторы прогноза течения множественной миеломы.

Multiple myeloma is the most common form of paraproteinemic hemoblastosis, which is characterized by variability of clinical manifestations, forms, and variants. Limited efficiency of antitumor immune protection in the patient plays an important role in progression of this disease. Survival of myeloma cells is promoted by some growth factors, including a number of interleukins. Cytokines and chemokines are secreted in response to intercellular interactions and stimulate tumor growth, inhibition of osteoblasts and increase of the osteoclastic activity. Cytokine genes show a significant allelic polymorphism. A single gene may exhibit numerous polymorphic sites located in exons, introns and promoter regulatory areas. Single nucleotide substitutions in the promoter region of cytokine genes are known to have a huge impact upon secretion and biological activity of these factors. Therefore, a study of allelic gene variants determining the levels of cytokine production will allow of establishing new immunogenetic factors associated with a high risk of disease development, including multiple myeloma. We have studied single nucleotide polymorphism in cytokine genes (IL-1α -889 TT, IL-1β +3962 TT, IL-6 -174 GG, and IL-6 nt565 GG), and clinical laboratory parameters (serum levels of albumin, β2-microglobulin, and hemoglobin) determining severity grade of multiple myeloma in 80 patients living in the North-Western region of Russia. It was found that the presence of certain cytokine gene variants, i.e., IL-1α -889 TT, IL-1β +3962 TT, IL-6 -174 GG, IL-6 nt565 GG or IL-1α -889 TT, IL- 1β +3962 TT or IL-6 -174 GG, IL-6 nt565 GG was associated with low albumin levels (< 3.5 g/DL), and high levels of β2-microglobulin (> 5.5 mg/l). A combination of all the four negative variants in homozygous state (IL- 1α TT -889, IL-1β +3962 TT, IL-6 -174 GG and IL-6 nt565 GG) increases the chance of six-fold reduction of albumin levels (p < 0.05); combinations of homozygous IL-1α TT -889, IL-1β +3962 TT, IL-6-174 GG. and IL-6 nt565 GG are associated with increased chance of high-level β2-microglobulin (> 5.5 mg/l) by more than two times. This data allow to consider IL-1α -889 TT, IL-1β +3962 TT, IL-6 -174 GG, and IL-6 nt565 GG genotypes additional negative immunogenetic factors in the prognosis of multiple myeloma.

множественная миеломацитокиныоднонуклеотидный полиморфизмгеныинтерлейкиныальбуминбета 2-микроглобулинMultiple myelomasingle nucleotide polymorphismgenesinterleukinsalbuminbeta 2-microglobulinReferencesБессмельцев С.С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Часть I // Клиническая онкогематология, 2013. T. 6, № 3. С. 237-257.Bessmeltsev S.S. Multiple myeloma (pathogenesis, clinical features, diagnosis, differential diagnosis). Part I. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology, 2013, Vol. 6, no. 3, pp. 237-257. (In Russ.)Бессмельцев С.С. Множественная миелома (лечение первичных больных): обзор литературы и собственные данные. Часть II // Клиническая онкогематология, 2013. T. 6, № 4. С. 379-414.Bessmeltsev S.S. Multiple myeloma (management of newly diagnosed patients): literature review and our on data. Part II. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology, 2013, Vol. 6, no. 4, pp. 379-414. (In Russ.)Коненков В.И., Смольникова М.В. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов // Медицинская иммунология, 2003. T. 5, № 1-2. С. 11-28.Konenkov V.I., Smolnikov M.V. Structure and functional importance of allelic polymorphism of human cytokine genes and their receptors, Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2003, Vol. 5, no. 1-2, pp. 11-28. (In Russ.)Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Максимов В.Н. Комплекс генотипов цитокинов как генетический фактор риска развития инфаркта миокарда у мужчин европеоидного населения России // Кардиология, 2012. Т. 52, № 7. С. 22-29.Konenkov V.I., Shevchenko A.V., Prokofev V.F., Maksimov V.N. Complex of genotypes of cytokines as a genetic factor of risk of development of myocardial infarction of in Europien population of Russia men. Kardiologiya = Cardiology, 2012, Vol. 52, no. 7, pp. 22-29. (In Russ.)Ландышев Ю.С., Суров А.В., Лазуткина Е.Л., Георгиевский Н.И., Целуйко С.С., Георгиевская М.Н. Роль цитокинов и полиморфно-ядерных нейтрофилов в патогенезе бронхиальной астмы // Дальневосточный медицинский журнал, 2008. T. 2. C. 134-138.Landishev Yu.S., Syrov A.V., Lazytkina E.L., Georgievsky N.I., Tseluyko S.S., Georgievskaya M.N. The role of cytokines and polymorphonuclear neutrophils in the pathogenesis of bronchial asthma. Dalnevostochnyy meditsinskiy zhurnal = Far Eastern Medical Journal, 2008, Vol. 2, pp. 134-138. (In Russ.)Павлова А.А., Бубнова Л.Н., Соколова Ю.В., Карягина Е.В., Бессмельцев С.С., Павлова И.Е. Роль полиморфизма гена TGF-β1 в развитии множественной миеломы // Клиническая онкогематология, 2015. Т. 8, № 3. С. 274-280.Pavlova A.A., Bubnova L.N., Sokolova Yu.V., Bessmeltsev S.S., Pavlova I.E. Role of TGF-β1 gene polymorphism in the development of multiple myeloma. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology, 2015, Vol. 8, no. 3, pp. 274-280. (In Russ.)Павлова А.А., Павлова И.Е., Бубнова Л.Н., Бессмельцев С.С., Клеина Е.В., Гарифуллин А.Д., Мартынкевич И.С., Волошин С.В., Чечеткин А.В. Ассоциация полиморфизма генов цитокинов IL-1, IL-4, IL-6 и TGF-β1 и цитогенетических нарушений у больных множественной миеломой // Вестник гематологии, 2017. Т. 13, № 2. С. 65-66.Pavlova A.A., Pavlova I.E., Bubnova L.N., Bessmeltsev S.S., Kleina E.V., Gariffulin A.D., Martinkevich I.S., Voloshin S.V., Chechetkin A.V. Association of IL-1, IL-4, IL-6 and TGF-β1 cytokine gene polymorphisms and cytogenetic disorders in patients with multiple myeloma. Vestnik gematologii = Journal of Hematology, 2017, Vol. 13, no. 2, pp. 65-66. (In Russ.)Санникова С.В. Клинико-иммуногенетические аспекты предрасположенности к развитию миомы матки [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://medical-diss.com/docreader/567130/a#?page = 1.Sannikova S.V. Clinical and immunogenetic aspects of predisposition to uterine fibroids development [Electronic resource]. Access mode: http://medical-diss.com/docreader/567130/a#?page = 1.Черныш Н.Ю., Бессмельцев С.С., Козлов А.В. Апоптотическая активность клеток костного мозга больных множественной миеломой // Вестник гематологии, 2009. Т. 5. С. 5-11.Chernish N.Yu., Bessmeltsev S.S., Kozlov A.V. Apoptotic activity of bone marrow cells in patients with multiple myeloma. Vestnik gematologii = Journal of Hematology, 2009, Vol. 5, pp. 5-11. (In Russ.)Alexander D.D., Mink P.J., Adami H.O., Cole P., Mandel J.S., Oken M.M., Trichopouloset D. Multiple myeloma: a review of the epidemiologic literature. Int. J. Cancer, 2007, Vol. 120, no. S12, pp. 40-61.Alexander D.D., Mink P.J., Adami H.O., Cole P., Mandel J.S., Oken M.M., Trichopouloset D. Multiple myeloma: a review of the epidemiologic literature. Int. J. Cancer, 2007, Vol. 120, no. S12, pp. 40-61.Anderson K.C. Multiple myeloma: a clinical overview. Oncology, 2011, Vol. 25, no. 12, pp. 3-9.Anderson K.C. Multiple myeloma: a clinical overview. Oncology, 2011, Vol. 25, no. 12, pp. 3-9.Blade J., Samson D., Reece D., Bjorkstrand B., Gahrton G., Gertz M., Sergio Giralt S., Jagannath S., David Vesole D. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplantation. Br. J. Haemat., 1998, Vol. 102, no. 5, pp. 1115-1123.Blade J., Samson D., Reece D., Bjorkstrand B., Gahrton G., Gertz M., Sergio Giralt S., Jagannath S., David Vesole D. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplantation. Br. J. Haemat., 1998, Vol. 102, no. 5, pp. 1115-1123.Durie B.G.M., Harousseau J.L., Miguel J.S., Bladé J., Barlogie B., Anderson K., Gertz M., Dimopoulos M., Westin J., Sonneveld P., Ludwig H., Gahrton G., Beksac M., Crowley J., Belch A., Boccadaro M., Cavo M., Turesson I., Joshua D., Vesole D., Kyle R., Alexanian R., Tricot G., Attal M., Merlini G., Powles R., Richardson P., Shimizu K., Tosi P., Morgan G., Rajkumar S.V.; International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006, Vol. 20, no. 9, pp 1467-1473.Durie B.G.M., Harousseau J.L., Miguel J.S., Bladé J., Barlogie B., Anderson K., Gertz M., Dimopoulos M., Westin J., Sonneveld P., Ludwig H., Gahrton G., Beksac M., Crowley J., Belch A., Boccadaro M., Cavo M., Turesson I., Joshua D., Vesole D., Kyle R., Alexanian R., Tricot G., Attal M., Merlini G., Powles R., Richardson P., Shimizu K., Tosi P., Morgan G., Rajkumar S.V.; International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006, Vol. 20, no. 9, pp 1467-1473.Frassanito M.A., Cusmai A., Dammacco F. Deregulated cytokine network and defective Th1 immune response in multiple myeloma. Clin. Exp. Immunol., 2001, Vol. 125, no. 2, pp. 190-197.Frassanito M.A., Cusmai A., Dammacco F. Deregulated cytokine network and defective Th1 immune response in multiple myeloma. Clin. Exp. Immunol., 2001, Vol. 125, no. 2, pp. 190-197.Ghobrial I.M. Myeloma as a model for the process of metastasis: implications for therapy. Blood, 2012, Vol. 120, no. 1, pp. 20-30.Ghobrial I.M. Myeloma as a model for the process of metastasis: implications for therapy. Blood, 2012, Vol. 120, no. 1, pp. 20-30.Marshak-Rothstein A. Toll-like receptors in systemic autoimmune disease. Nat. Rev. Immunol., 2006, Vol. 6, pp. 823-835.Marshak-Rothstein A. Toll-like receptors in systemic autoimmune disease. Nat. Rev. Immunol., 2006, Vol. 6, pp. 823-835.Moreau P., San Miguel J., Ludwig H., Schouten H., Mohty M., Dimopoulos M., Dreyling M. Multiple myeloma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 2013, Vol. 24, no. 6, pp. vi133-vi137.Moreau P., San Miguel J., Ludwig H., Schouten H., Mohty M., Dimopoulos M., Dreyling M. Multiple myeloma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 2013, Vol. 24, no. 6, pp. vi133-vi137.Pavlova A., Bubnova L., Bessmeltsev S., Pavlova I. Cytokine gene polymorphisms and clinical laboratory parameters in patients with multiple myeloma from the North-West Region of Russia. HLA, 2017, Vol. 89, no. 6, p. 467.Pavlova A., Bubnova L., Bessmeltsev S., Pavlova I. Cytokine gene polymorphisms and clinical laboratory parameters in patients with multiple myeloma from the North-West Region of Russia. HLA, 2017, Vol. 89, no. 6, p. 467.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.