mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2018-5-667-680mimmun-1635Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОСНОВНЫЕ ПАРАМЕТРЫ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ТРОЙНЫМ НЕГАТИВНЫМ ФЕНОТИПОМ: СВЯЗЬ С ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ ХИМИОТЕРАПИИTHE MAIN PARAMETERS OF CELLULAR IMMUNITY IN PATIENTS WITH TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER: RELATIONSHIP WITH EFFICIENCY OF CHEMOTHERAPYЧертковаА. И.ChertkovaA. I.

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии опухолей.

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Clinical Cancer Immunology/

СлавинаE. Г.SlavinaE. G.

д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии опухолей.

hD, MD (Medicine), Leading Research Associate, Laboratory of Clinical Cancer Immunology.

ШоуаЭ. К.ShouaE. K.

врач, лаборатория клинической иммунологии опухолей.

Physician, Laboratory of Clinical Cancer Immunology.

ЖуковаЛ. Г.ZhukovaL. G.

д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей.

PhD, MD (Medicine), Leading Research Associate, Department of Chemotherapy and Combined Cancer Treatment.

ОкружноваМ. А.OkruzhnovaM. A.

к.м.н., младший научный сотрудник отделения хирургического № 13 торако-абдоминального отдела (клинических биотехнологий).

PhD (Medicine), Junior Research Associate, Department of Clinical Biotechnology/

НуртдиноваВ. А.NurtdinovaV. A.

биолог, лаборатория клинической иммунологии опухолей.

Biologist, Laboratory of Clinical Cancer Immunology.

БоруноваА. А.BorunovaA. A.

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии опухолей.

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Clinical Cancer Immunology.

ДжгамадзеH. Т.DzhgamadzeN. Т.

научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии опухолей.

Research Associate, Laboratory of Clinical Cancer Immunology.

КадагидзеЗ. Г.KadagidzeZ. G.

д.м.н., профессор, руководитель лаборатории клинической иммунологии опухолей.

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Laboratory of Clinical Cancer Immunology.

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoye highway, 24.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения РФ.РоссияN. Blokhin National Medical Research Center of Oncology.Russian Federation201804112018205667680Copyright © Черткова А.И., Славина E.Г., Шоуа Э.К., Жукова Л.Г., Окружнова М.А., Нуртдинова В.А., Борунова А.А., Джгамадзе H.Т., Кадагидзе З.Г., 20182018Черткова А.И., Славина E.Г., Шоуа Э.К., Жукова Л.Г., Окружнова М.А., Нуртдинова В.А., Борунова А.А., Джгамадзе H.Т., Кадагидзе З.Г.Chertkova A.I., Slavina E.G., Shoua E.K., Zhukova L.G., Okruzhnova M.A., Nurtdinova V.A., Borunova A.A., Dzhgamadze N.Т., Kadagidze Z.G.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1635

 Химиотерапия является одним из основных методов лечения распространенных форм рака молочной железы. Установлено, что клиническая эффективность различных химиопрепаратов во многих случаях зависит не только от их прямого цитостатического и/или цитотоксического действия на опухолевые клетки, но и от их способности модулировать фенотип опухолевых клеток и воздействовать на противоопухолевый иммунный ответ. При этом решающее значение имеет исходное состояние иммунной системы организма и ее реакция на проводимое лечение. В ответе на опухоль участвуют клетки врожденного и адаптивного иммунитета (NK-, NKT-, Т-клетки). Эти популяции являются гетерогенными и содержат в своем составе как клетки с противоопухолевой активностью, так и регуляторные (супрессорные) клетки, подавляющие иммунный ответ и способствующие опухолевой прогрессии. Целью настоящей работы явилось определение связи исходного состояния клеточного иммунитета больных с местно-распространенным раком молочной железы с тройным негативным фенотипом и клиническим эффектом химиотерапии (цисплатин + доксорубицин/паклитаксел), а также изучение влияния проведенного лечения на субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови пациенток. Отмечался момент наступления прогрессирования заболевания, определялись общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования. У 25 из 53 (47,2%) включенных в исследование пациенток в течение периода наблюдения (35,5 месяцев) заболевание прогрессировало. У 28 из 53 (52,8%) прогрессирования заболевания не наблюдалось. Иммунологическое обследование пациенток включало иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови и определение цитотоксической активности NK-клеток до и после химиотерапии. Определяли процентное содержание эффекторных и регуляторных популяций лимфоцитов. Полученные результаты показали, что до начала лечения отмечались различия в отклонениях процентного содержания клеток некоторых популяций лимфоцитов от контроля между группами без прогрессирования и с прогрессированием заболевания. Наиболее значительные различия касались NKT-клеток и лимфоцитов, экспрессирующих активационный маркер CD25. Снижение количества NKT-клеток и акти вированных CD25+ лимфоцитов до начала химиотерапии ассоциировалось с повышением вероятности прогрессирования заболевания. Cнижение процента NKT-клеток по отношению к контролю отмечалось у 56% больных в группе с прогрессированием заболевания (ПЗ) и только у 21,4% в группе без прогрессирования болезни (БПЗ). Отношение шансов (ОШ) = 4,6 (95% ДИ 1,4-15,4). Процент CD25+ лимфоцитов был снижен у 68,2% пациенток с ПЗ и у 28,6% БПЗ. ОШ = 5,4 (95% ДИ 1,6-18,1). У 26 из 53 пациенток до лечения исследовалась взаимосвязь общей выживаемости (ОВ) с процентом перфоринсодержащих NK-, NKTи T-клеток и плотностью экспрессии перфорина (MFI) в этих лимфоцитах. Обнаружена положительная статистически значимая корреляция ОВ с плотностью экспрессии перфорина в клетках всех трех изученных популяций. У эффективно леченных больных после химиотерапии наблюдалась нормализация измененных до лечения показателей и повышение количества Т-клеток.

Chemotherapy is among the primary methods of treating advanced breast cancer. It was shown that clinical efficacy of various chemotherapeutic agents in many cases depends not only on their direct cytostatic and/or cytotoxic effect upon tumor cells, but also on their ability to modulate phenotype of the tumor cells and to influence anti-tumor immune response. Initial state of the immune system and its response to treatment is crucial. Antitumor response involves cells of innate and adaptive immunity (NK, NKT, T cells). These populations are heterogeneous and contain, e.g., cells with antitumor activity and regulatory (suppressor) cells that suppress immune response and promote tumor progression. The aim of this work was to determine the relationship between the initial state of cellular immunity of patients suffering from locally advanced breast cancer with triple negative phenotype, and clinical effect of chemotherapy (cisplatin + doxorubicin/paclitaxel), and studying effects of the therapy upon subpopulation profiles of peripheral blood lymphocytes in the patients. We registered the terms of the disease progression as well as overall survival and progression-free survival. The disease progressed in 25 of 53 cases (47.2%) whereas 28 of 53 patients (52.8%) remained progression-free. The observation period was 35.5 months. Laboratory examination of the patients included immunophenotyping of peripheral blood lymphocytes and determination of NK cell cytotoxic activity before and after chemotherapy. Percentages of effectors and regulatory lymphocyte populations were determined. The results obtained showed that, for some lymphocyte subsets, the pre-treatment differences of cell percentage deviations from control were found between the progression-free groups and patients with progression of the disease. The differences in percentages of NKT cells and lymphocytes expressing CD25 activation marker proved to be most significant. Decreased number of NKT cells and activated CD25+ lymphocytes prior to chemotherapy was associated with increased probability of disease progression. Reduced percentage of NKT cells against control was observed in 56% of patients from the progression group (PD), and only 21.4% in the group free of disease progression (DF). [OR = 4.6 (95% CI 1.4 to 15.4)]. Percentage of CD25+ lymphocytes was decreased from 68.2% in the PD group, and 28.6% for DF patients [OR = 5.4 (95% CI 1.6-18.1)]. We studied relationships between the overall survival (OS) and percentage of perforin-containing NK, NKT, and T cells, and mean perforin fluorescence density (PFD) in these lymphocyte subsets in 26 of the 53 patients before treatment. A statistically significant positive correlation was revealed between OS and perforin PFD in all the three cell populations under study. Normalization of the parameters altered before treatment, and an increase of T cell numbers was observed in the disease-free patients.

рак молочной железы (РМЖ)химиотерапиясубпопуляции лимфоцитов периферической кровипрогрессирование заболеванияобщая выживаемостьвыживаемость без прогрессированияtriple negative breast cancerchemotherapyperipheral lymphocyte subpopulationsdisease progressionoverall survivalprogression-free survivalReferencesБююль А., Цёфель П. SPSS: Искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей. Пер. с нем. СПб.: ДиаСофтЮП, 2005. 608 с.Bühl A., Zöfel P. SPSS Version 10. Einführing in die modern datenanalyse unter Windows. Addison-Wesley]. St. Petersburg: DiaSoftYUP, 2005. 608 p.Кадагидзе З.Г., Черткова А.И. Иммунная система и рак // Практическая онкология, 2016. Т. 17, № 2. С. 62-73. [Kadagidze Z.G., Chertkova A.I. Immunity and cancer. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology, 2016, Vol. 17, no. 2, pp. 62-73. (In Russ.)Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Заботина Т.Н., Короткова О.В., Борунова А.А., Славина Е.Г. Основные субпопуляции регуляторных лимфоцитов у больных злокачественной меланомой и раком молочной железы // Иммунология, 2014. Т. 35, № 2. С. 64-67.Kadagidze Z.G., Chertkova A.I., Zabotina T.N., Korotkova O.V., Borunova A.A., Slavina E.G. The main subpopulation regulatory lymphocytes in patients with malignant melanoma and breast cancer. Immunologiya = Immunology, 2014, Vol. 35, no. 2, pp. 64-67. (In Russ.).Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 217 с.Petrie A., Sabin C. Medical statistics at a glance. John Wiley and Sons Limited. Moscow: GEOTAR-Media, 2015. 217 p.Bahri R., Bollinger A., Bollinger T., Orinska Z., Bulfone-Paus S. Ectonucleotidase CD38 demarcates regulatory, memory-like CD8(+) T cells with IFN-gamma-mediated suppressor activities. PLoS ONE, 2012, Vol. 7, no. 9, e45234. doi: 10.1371/journal.pone.0045234.Bahri R., Bollinger A., Bollinger T., Orinska Z., Bulfone-Paus S. Ectonucleotidase CD38 demarcates regulatory, memory-like CD8(+) T cells with IFN-gamma-mediated suppressor activities. PLoS ONE, 2012, Vol. 7, no. 9, e45234. doi: 10.1371/journal.pone.0045234.Balermpas P., Rödel F., Rödel C., Krause M., Linge A., Lohaus F., Baumann M., Tinhofer I., Budach V., Gkika E., Stuschke M., Avlar M., Grosu A.L., Abdollahi A., Debus J., Bayer C., Stangl S., Belka C., Pigorsch S., Multhoff G., Combs S.E., Mönnich D., Zips D., Fokas E. CD8+ tumour-infiltrating lymphocytes in relation to HPV status and clinical outcome in patients with head and neck cancer after postoperative chemoradiotherapy: A multicentre study of the German cancer consortium radiation oncology group (DKTK-ROG). Int. J. Cancer, 2016, Vol. 138, no. 1, pp. 171-181.Balermpas P., Rödel F., Rödel C., Krause M., Linge A., Lohaus F., Baumann M., Tinhofer I., Budach V., Gkika E., Stuschke M., Avlar M., Grosu A.L., Abdollahi A., Debus J., Bayer C., Stangl S., Belka C., Pigorsch S., Multhoff G., Combs S.E., Mönnich D., Zips D., Fokas E. CD8+ tumour-infiltrating lymphocytes in relation to HPV status and clinical outcome in patients with head and neck cancer after postoperative chemoradiotherapy: A multicentre study of the German cancer consortium radiation oncology group (DKTK-ROG). Int. J. Cancer, 2016, Vol. 138, no. 1, pp. 171-181.Benczik M., Gaffen S.L. The interleukin (IL)-2 family cytokines: survival and proliferation signaling pathways in T lymphocytes. Immunol. Invest., 2004, Vol. 33, no. 2, pp. 109-142.Benczik M., Gaffen S.L. The interleukin (IL)-2 family cytokines: survival and proliferation signaling pathways in T lymphocytes. Immunol. Invest., 2004, Vol. 33, no. 2, pp. 109-142.Crouse J., Xu H.C., Lang P.A., Oxenius A. NK cells regulating T cell responses: mechanisms and outcome. Trends Immunol., 2015, Vol. 36, no. 1, pp. 49-58.Crouse J., Xu H.C., Lang P.A., Oxenius A. NK cells regulating T cell responses: mechanisms and outcome. Trends Immunol., 2015, Vol. 36, no. 1, pp. 49-58.Dhodapkar M.V., Kumar V. Type II NKT cells and their emerging role in health and disease. J. Immunol., 2017, Vol. 198, no. 3, pp. 1015-1021.Dhodapkar M.V., Kumar V. Type II NKT cells and their emerging role in health and disease. J. Immunol., 2017, Vol. 198, no. 3, pp. 1015-1021.Ellery J.M., Nicholls P.J. Possible mechanism for the alpha subunit of the interleukin-2 receptor (CD25) to influence interleukin-2 receptor signal transduction. Immunol. Cell Biol., 2002, Vol. 80, no. 4, pp. 351-357.Ellery J.M., Nicholls P.J. Possible mechanism for the alpha subunit of the interleukin-2 receptor (CD25) to influence interleukin-2 receptor signal transduction. Immunol. Cell Biol., 2002, Vol. 80, no. 4, pp. 351-357.Emens L.A., Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies. Cancer Immunol. Res., 2015, Vol. 3, no. 5, pp. 436-443.Emens L.A., Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies. Cancer Immunol. Res., 2015, Vol. 3, no. 5, pp. 436-443.Filaci G., Fravega M., Negrini S., Procopio F., Fenoglio D., Rizzi M., Brenci S., Contini P., Olive D., Ghio M., Setti M., Accolla R.S., Puppo F., Indiveri F. Nonantigen specific CD8+ T suppressor lymphocytes originate from CD8+CD28- T cells and inhibit both T-cell proliferation and CTL function. Hum. Immunol., 2004, Vol. 65, no. 2, pp. 142-156.Filaci G., Fravega M., Negrini S., Procopio F., Fenoglio D., Rizzi M., Brenci S., Contini P., Olive D., Ghio M., Setti M., Accolla R.S., Puppo F., Indiveri F. Nonantigen specific CD8+ T suppressor lymphocytes originate from CD8+CD28- T cells and inhibit both T-cell proliferation and CTL function. Hum. Immunol., 2004, Vol. 65, no. 2, pp. 142-156.Karagöz B., Bilgi O., Gümüs M., Erikçi A.A., Sayan O., Türken O., Kandemir E.G., Oztürk A., Yaylaci M. CD8+CD28- cells and CD4+CD25+ regulatory T cells in the peripheral blood of advanced stage lung cancer patients. Med. Oncol., 2010, Vol. 27, no. 1, pp. 29-33.Karagöz B., Bilgi O., Gümüs M., Erikçi A.A., Sayan O., Türken O., Kandemir E.G., Oztürk A., Yaylaci M. CD8+CD28- cells and CD4+CD25+ regulatory T cells in the peripheral blood of advanced stage lung cancer patients. Med. Oncol., 2010, Vol. 27, no. 1, pp. 29-33.Kepp O., Senovilla L., Kroemer G. Immunogenic cell death inducers as anticancer agents. Oncotarget, 2014, Vol. 5, no. 14, pp. 5190-5191.Kepp O., Senovilla L., Kroemer G. Immunogenic cell death inducers as anticancer agents. Oncotarget, 2014, Vol. 5, no. 14, pp. 5190-5191.Krejcik J., Casneuf T., Nijhof I.S., Verbist B., Bald J., Plesner T., Syed K., Liu K., van de Donk N.W., Weiss B.M., Ahmadi T., Lokhorst H.M., Mutis T., Sasser A.K. Daratumumab depletes CD38+ immune regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma. Blood, 2016, Vol. 128, no. 3, pp. 384-394.Krejcik J., Casneuf T., Nijhof I.S., Verbist B., Bald J., Plesner T., Syed K., Liu K., van de Donk N.W., Weiss B.M., Ahmadi T., Lokhorst H.M., Mutis T., Sasser A.K. Daratumumab depletes CD38+ immune regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma. Blood, 2016, Vol. 128, no. 3, pp. 384-394.Metelitsa L.S., Wu H.-W., Wang H., Yang Y., Warsi Z., Asgharzadeh S., Groshen S., Wilson S.B., Seeger R.C. Natural killer T cells infiltrate neuroblastomas expressing the chemokine CCL2. J. Exp. Med., 2004, Vol. 199, no. 9, pp. 1213-1221.Metelitsa L.S., Wu H.-W., Wang H., Yang Y., Warsi Z., Asgharzadeh S., Groshen S., Wilson S.B., Seeger R.C. Natural killer T cells infiltrate neuroblastomas expressing the chemokine CCL2. J. Exp. Med., 2004, Vol. 199, no. 9, pp. 1213-1221.Molling J.W., Langius J.A., Langendijk J.A., Leemans C.R., Bontkes H.J., van der Vliet H.J., von Blomberg B.M., Scheper R.J., van den Eertwegh A.J. Low levels of circulating invariant natural killer T cells predict poor clinical outcome in patients with head and neck squamous cell carcinoma. J. Clin. Oncol., 2007, Vol. 25, no. 7, pp. 862-868.Molling J.W., Langius J.A., Langendijk J.A., Leemans C.R., Bontkes H.J., van der Vliet H.J., von Blomberg B.M., Scheper R.J., van den Eertwegh A.J. Low levels of circulating invariant natural killer T cells predict poor clinical outcome in patients with head and neck squamous cell carcinoma. J. Clin. Oncol., 2007, Vol. 25, no. 7, pp. 862-868.Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assay. J. Immunol. Meth., 1983, Vol. 65, no. 1-2, pp. 55-63.Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assay. J. Immunol. Meth., 1983, Vol. 65, no. 1-2, pp. 55-63.Okabe M., Toh U., Iwakuma N., Saku S., Akashi M., Kimitsuki Y., Seki N., Kawahara A., Ogo E., Itoh K., Akagi Y. Predictive factors of the tumor immunological microenvironment for long-term follow-up in early stage breast cancer. Cancer Sci., 2017, Vol. 108, no. 1, pp. 81-90.Okabe M., Toh U., Iwakuma N., Saku S., Akashi M., Kimitsuki Y., Seki N., Kawahara A., Ogo E., Itoh K., Akagi Y. Predictive factors of the tumor immunological microenvironment for long-term follow-up in early stage breast cancer. Cancer Sci., 2017, Vol. 108, no. 1, pp. 81-90.Patton D.T., Wilson M.D., Rowan W.C., Soond D.R., Okkenhaug K. The PI3K p110delta regulates expression of CD38 on regulatory T cells. PLoS ONE, 2011, Vol. 6, no. 3, e17359. doi:10.1371/journal.pone.0017359.Patton D.T., Wilson M.D., Rowan W.C., Soond D.R., Okkenhaug K. The PI3K p110delta regulates expression of CD38 on regulatory T cells. PLoS ONE, 2011, Vol. 6, no. 3, e17359. doi:10.1371/journal.pone.0017359.Péron J., Cropet C., Tredan O., Bachelot T., Ray-Coquard I., Clapisson G., Chabaud S., Philip I., Borg C., Cassier P., Labidi Galy I., Sebban C., Perol D., Biron P., Caux C., Menetrier-Caux C., Blay J.Y. CD4 lymphopenia to identify end-of-life metastatic cancer patients. Eur. J. Cancer, 2013, Vol. 49, no. 5, pp. 1080-1089.Péron J., Cropet C., Tredan O., Bachelot T., Ray-Coquard I., Clapisson G., Chabaud S., Philip I., Borg C., Cassier P., Labidi Galy I., Sebban C., Perol D., Biron P., Caux C., Menetrier-Caux C., Blay J.Y. CD4 lymphopenia to identify end-of-life metastatic cancer patients. Eur. J. Cancer, 2013, Vol. 49, no. 5, pp. 1080-1089.Rühle P.F., Fietkau R., Gaipl U.S., Frey B. Development of a modular assay for detailed immunophenotyping of peripheral human whole blood samples by multicolor flow cytometry. Int. J. Mol. Sci., 2016, Vol. 17, no. 8, pii: E1316. doi: 10.3390/ijms17081316.Rühle P.F., Fietkau R., Gaipl U.S., Frey B. Development of a modular assay for detailed immunophenotyping of peripheral human whole blood samples by multicolor flow cytometry. Int. J. Mol. Sci., 2016, Vol. 17, no. 8, pii: E1316. doi: 10.3390/ijms17081316.Schneiders F.L., de Bruin R.C., van den Eertwegh A.J., Scheper R.J., Leemans C.R., Brakenhoff R.H., Langendijk J.A., Verheul H.M., de Gruijl T.D., Molling J.W., van der Vliet H.J. Circulating invariant natural killer T-cell numbers predict outcome in head and neck squamous cell carcinoma: updated analysis with 10-year followup. J. Clin. Oncol., 2012, Vol. 30, no. 5, pp. 567-570.Schneiders F.L., de Bruin R.C., van den Eertwegh A.J., Scheper R.J., Leemans C.R., Brakenhoff R.H., Langendijk J.A., Verheul H.M., de Gruijl T.D., Molling J.W., van der Vliet H.J. Circulating invariant natural killer T-cell numbers predict outcome in head and neck squamous cell carcinoma: updated analysis with 10-year followup. J. Clin. Oncol., 2012, Vol. 30, no. 5, pp. 567-570.Shen Y., Qu Q.X., Zhu Y.B., Zhang X.G. Analysis of CD8+CD28- T-suppressor cells in gastric cancer patients. J. Immunoassay Immunochem., 2012, Vol. 33, no. 2, pp. 149-155.Shen Y., Qu Q.X., Zhu Y.B., Zhang X.G. Analysis of CD8+CD28- T-suppressor cells in gastric cancer patients. J. Immunoassay Immunochem., 2012, Vol. 33, no. 2, pp. 149-155.Song G., Wang X., Jia J., Yuan Y., Wan F., Zhou X., Yang H., Ren J., Gu J., Lyerly H.K. Elevated level of peripheral CD8(+)CD28(-) T lymphocytes are an independent predictor of progression-free survival in patients with metastatic breast cancer during the course of chemotherapy. Cancer Immunol. Immunother., 2013, Vol. 62, no. 6, pp. 1123-1130.Song G., Wang X., Jia J., Yuan Y., Wan F., Zhou X., Yang H., Ren J., Gu J., Lyerly H.K. Elevated level of peripheral CD8(+)CD28(-) T lymphocytes are an independent predictor of progression-free survival in patients with metastatic breast cancer during the course of chemotherapy. Cancer Immunol. Immunother., 2013, Vol. 62, no. 6, pp. 1123-1130.Stanton S.E., Disis M.L. Clinical significance of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer. J. Immunother. Cancer, 2016, Vol. 4, p. 59.Stanton S.E., Disis M.L. Clinical significance of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer. J. Immunother. Cancer, 2016, Vol. 4, p. 59.Terabe M., Berzofsky J.A. The role of NKT cells in tumor immunity. Adv. Cancer Res., 2008, Vol. 101, pp. 277-348.Terabe M., Berzofsky J.A. The role of NKT cells in tumor immunity. Adv. Cancer Res., 2008, Vol. 101, pp. 277-348.Trédan O., Manuel M., Clapisson G., Bachelot T., Chabaud S., Bardin-dit-Courageot C., Rigal C., Biota C., Bajard A., Pasqual N., Blay J.Y., Caux C., Ménétrier-Caux C. Patients with metastatic breast cancer leading to CD4+T cell lymphopaenia have poor outcome. Eur. J. Cancer, 2013, Vol. 49, no. 7, pp. 1673-1682.Trédan O., Manuel M., Clapisson G., Bachelot T., Chabaud S., Bardin-dit-Courageot C., Rigal C., Biota C., Bajard A., Pasqual N., Blay J.Y., Caux C., Ménétrier-Caux C. Patients with metastatic breast cancer leading to CD4+T cell lymphopaenia have poor outcome. Eur. J. Cancer, 2013, Vol. 49, no. 7, pp. 1673-1682.Whiteside T.L. The role of regulatory T cells in cancer immunology. Immunotargets Ther., 2015, Vol. 4, pp. 159-171.Whiteside T.L. The role of regulatory T cells in cancer immunology. Immunotargets Ther., 2015, Vol. 4, pp. 159-171.Wolf D., Sopper S., Pircher A., Gastl G., Wolf A.M. Treg(s) in cancer: friends or foe? J. Cell. Physiol., 2015, Vol. 230, no. 11, pp. 2598-2605.Wolf D., Sopper S., Pircher A., Gastl G., Wolf A.M. Treg(s) in cancer: friends or foe? J. Cell. Physiol., 2015, Vol. 230, no. 11, pp. 2598-2605.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.