mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2018-4-551-560mimmun-1563Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ И СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ДЕСТРУКТИВНЫМ ПАНКРЕАТИТОМFUNCTIONAL ACTIVITY OF NEUTROPHILS AND HEMOSTASIS PATTERN IN PATIENTS WITH ACUTE DESTRUCTIVE PANCREATITISСавченкоА. А.SavchenkoA. A.

д.м.н., профессор, руководитель лаборатории клеточно-молекулярной физиологии и патологии;

 заведующий кафедрой физиологии,

г. Красноярск

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Laboratory of Molecular and Cellular Physiology and Pathology;

Head, Department of Physiology,

Krasnoyarsk

БорисовА. Г.BorisovA. G.

к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клеточно-молекулярной физиологии и патологии;

доцент кафедры инфекционных болезней,

г. Красноярск

PhD (Medicine), Leading Research Associate, Laboratory of Molecular and Cellular Physiology and Pathology;

Assistant Professor, Department of Infections,

Krasnoyarsk

ЗдзитовецкийД. Э.ZdzitovetskiyD. E.

д.м.н., заведующий кафедрой хирургических болезней им. проф. Ю.М. Лубенского,

г. Красноярск

PhD, MD (Medicine), Head, Yu.M. Lubensky Department of Surgical Diseases,

Krasnoyarsk

КудрявцевИ. В.KudryavtsevI. V.

к.б.н., старший научный сотрудник;

кафедра иммунологии,

197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

PhD (Biology) Senior Research Associate;

Department оf Immunology,

197376, St. Petersburg, Acad. Pavlov str., 12

igorek1981@yandex.ruМедведевА. Ю.MedvedevA. Yu.

врач,

г. Красноярск

Doctor Clin. Med.,

Krasnoyarsk

ГвоздевИ. И.GvozdevI. I.

младший научный сотрудник лаборатории молекулярно-клеточной физиологии и патологии,

г. Красноярск

Junior Research Associate, Laboratory of Molecular and Cellular Physiology and Pathology,

Krasnoyarsk

МошевА. В.MoshevA. V.

младший научный сотрудник лаборатории молекулярно-клеточной физиологии и патологии,

г. Красноярск

Junior Research Associate, Laboratory of Molecular and Cellular Physiology and Pathology,

Krasnoyarsk

ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр „Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук“», обособленное подразделение «НИИ медицинских проблем Севера»; ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФРоссияKrasnoyarsk Research Center, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences, Research Institute of Medical Problems of the North; Krasnoyarsk State V.F. Voino-Yasenetsky Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФРоссияKrasnoyarsk State V.F. Voino-Yasenetsky Medical UniversityRussian FederationФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФРоссияInstitute of Experimental Medicine; First St. Petersburg State I.P. Pavlov Medical University, Department оf ImmunologyRussian FederationКГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница скорой медицинской помощи имени Н.С. Карповича»РоссияKrasnoyarsk Inter-District N.S. Karpovich Clinical Hospital for Emergent Medical CareRussian FederationФГБНУ «Федеральный исследовательский центр „Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук“», обособленное подразделение «НИИ медицинских проблем Севера»РоссияKrasnoyarsk Research Center, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences, Research Institute of Medical Problems of the NorthRussian Federation201825062018204551560Copyright © Савченко А.А., Борисов А.Г., Здзитовецкий Д.Э., Кудрявцев И.В., Медведев А.Ю., Гвоздев И.И., Мошев А.В., 20182018Савченко А.А., Борисов А.Г., Здзитовецкий Д.Э., Кудрявцев И.В., Медведев А.Ю., Гвоздев И.И., Мошев А.В.Savchenko A.A., Borisov A.G., Zdzitovetskiy D.E., Kudryavtsev I.V., Medvedev A.Y., Gvozdev I.I., Moshev A.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1563

Целью исследования явилось изучение взаимосвязи между показателями функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов и гемостаза у больных острым деструктивным панкреатитом (ОДП). Обследовано 33 больных ОДП. В качестве контроля обследовано 35 здоровых людей аналогичного возрастного диапазона. Уровень фагоцитоза нейтрофилов определяли методом проточной цитометрии с помощью FITC-меченого стафилококкового белка А. Подсчитывали процент флуоресцирующих нейтрофилов (определяли как фагоцитарный индекс) и средний уровень флуоресценции клеток (фагоцитарное число). Состояние респираторного взрыва нейтрофильных гранулоцитов исследовали с помощью хемилюминесцентного анализа. У всех обследованных также исследовали состояние коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Обнаружено, что у больных ОДП при понижении количества фагоцитирующих нейтрофилов в крови наблюдается снижение интенсивности респираторного взрыва в клетках. Причем спонтанный и индуцированный синтез первичных активных форм кислорода (АФК) в нейтрофилах при ОДП реализуется быстрее, чем у здоровых людей, но интенсивность его значительно ниже. Максимум уровня спонтанного и индуцированного синтеза вторичных АФК в нейтрофилах больных значительно выше, чем у здоровых людей, но быстрый его спад в целом характеризует недостаточность респираторного взрыва в клетках. Снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и особенности кинетики синтеза первичных и вторичных АФК может определяться действием поступивших в кровоток ферментов поджелудочной железы и, соответственно, нарушением функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов. Со стороны гемостаза у больных ОДП обнаружены нарушения только в коагуляционном звене, которые определяются повышением содержания фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-димера в плазме крови при снижении уровня антитромбина III. Подобное изменение содержания показателей коагуляционного звена гемостаза характерно для воспалительных процессов и свидетельствует об активации коагуляционного каскада и о риске возникновения септических осложнений. У больных ОДП значительно увеличивается количество корреляционных связей между показателями функциональной активности нейтрофилов и параметрами гемостаза. Выявленные взаимосвязи при ОДП отражают сонаправленность изменений функциональной активности нейтрофилов (по показателям фагоцитоза и респираторного взрыва) и свертывающей системы крови (по показателям коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звена). Изменение функциональной активности нейтрофилов и состояния гемостаза при ОДП, а также особенности взаимосвязи их показателей между собой характеризуют патогенез заболевания и определяют механизмы развития осложнений.

The aim of present study was to investigate relationships between indicators of functional activity of neutrophilic granulocytes, and hemostasis parameters in patients with acute destructive pancreatitis (ADP). The study included thirty-three patients with ADP. 35 healthy persons were examined as a control group. The phagocytosis level in neutrophils was determined by flow cytometry using FITC-labeled staphylococcal protein A. We have calculated the percentage of fluorescent neutrophils as phagocytic index, and average cell fluorescence assumed phagocytic number. The intensity of respiratory burst observed in neutrophil samples was evaluated using chemiluminescence assay. All the persons under study were also tested for blood coagulation and vascular-platelet hemostasis. It was found that the ADP patients with decreased number of phagocytic neutrophils in the blood showed a decrease in respiratory burst intensity in the neutrophils. Moreover, spontaneous and induced synthesis of the primary reactive oxygen species (ROS) in neutrophils of ADP patients proceeded faster than in healthy people, but its intensity was much lower. The maximal level of spontaneous and induced synthesis of secondary ROS in neutrophils of patients was significantly higher than in healthy individuals, but its rapid may be generally characterized by insufficient respiratory burst in these patients. A reduced neutrophil phagocytic activity and kinetic characteristics of primary and secondary ROS synthesis may be attributed to the effects produced by pancreatic enzymes entering blood flow which may alter functional activity of the blood neutrophils. Concerning hemostasis in patients with ADP, some disturbances were found only in the coagulation link which seem to depend on increase in fibrinogen, soluble fibrin monomer complexes and D-dimer in blood plasma, along with reduced antithrombin III levels. Such a change in blood coagulation indexes is typical to inflammatory processes and presumes activation of the coagulation cascade and higher risk of septic complications. In patients with ADP, we have found a significantly increased number of correlations between indicators of functional activity of neutrophils and hemostasis parameters. This analysis revealed a relationship by the patients with ADP reflect some unidirectional changes in functional activity of neutrophils (as phagocytosis and respiratory burst), and blood coagulation parameters (as blood clotting and vascular/ platelet links). The changes in functional activity of neutrophils and the state of hemostasis in the ADP patients, as well as correlations between their alterations are omvolved into the pathogenesis of this disorder, and determine potential mechanisms for evolving complications.

острый панкреатитнейтрофилыгемостазфункциональная активностьфагоцитозреспираторный взрывacute pancreatitisneutrophilshemostasisfunctional activityphagocytosisrespiratory burstReferencesБагненко С.Ф., Толстой А.Д., Краснорогов В.Б., Курыгин А.А., Гринев М.В., Лапшин В.Н., Гольцов В.Р. Острый панкреатит (Протоколы диагностики и лечение) // Анналы хирургической гепатологии, 2006. Т. 11, № 1. С. 60-66. [Bagnenko S.F., Tolstoy A.D., Krasnorogov V.B., Kurygin A.A., Grinev M.V., Lapshin V.N., Goltsov V.R. Acute pancreatitis (diagnostic protocols and treatment). Annaly khirurgicheskoy gepatologii = Annals of Surgical Hepatology, 2006, Vol. 11, no. 1, pp. 60-66. (In Russ.)]Багненко С.Ф., Толстой А.Д., Краснорогов В.Б., Курыгин А.А., Гринев М.В., Лапшин В.Н., Гольцов В.Р. Острый панкреатит (Протоколы диагностики и лечение) // Анналы хирургической гепатологии, 2006. Т. 11, № 1. С. 60-66. [Bagnenko S.F., Tolstoy A.D., Krasnorogov V.B., Kurygin A.A., Grinev M.V., Lapshin V.N., Goltsov V.R. Acute pancreatitis (diagnostic protocols and treatment). Annaly khirurgicheskoy gepatologii = Annals of Surgical Hepatology, 2006, Vol. 11, no. 1, pp. 60-66. (In Russ.)]Дарвин В.В., Онищенко С.В., Краснов Е.А., Васильев В.В., Лысак М.М., Климова Н.В. Острый деструктивный панкреатит: современное хирургическое лечение // Анналы хирургической гепатологии, 2014. Т. 19, № 4. С. 76-82. [Darvin V.V., Onishhenko S.V., Krasnov E.A., Vasilyev V.V., Lysak M.M., Klimova N.V. Acute destructive pancreatitis: current surgical treatment. Annaly khirurgicheskoy gepatologii = Annals of Surgical Hepatology, 2014, Vol. 19, no. 4, pp. 76-82. (In Russ.)]Дарвин В.В., Онищенко С.В., Краснов Е.А., Васильев В.В., Лысак М.М., Климова Н.В. Острый деструктивный панкреатит: современное хирургическое лечение // Анналы хирургической гепатологии, 2014. Т. 19, № 4. С. 76-82. [Darvin V.V., Onishhenko S.V., Krasnov E.A., Vasilyev V.V., Lysak M.M., Klimova N.V. Acute destructive pancreatitis: current surgical treatment. Annaly khirurgicheskoy gepatologii = Annals of Surgical Hepatology, 2014, Vol. 19, no. 4, pp. 76-82. (In Russ.)]Мазуров Д.В., Пинегин Б.В. Применение проточной цитометрии для оценки поглотительной и бактерицидной функций гранулоцитов и моноцитов периферической крови // Аллергия, астма и клиническая иммунология, 1999. № 9. С. 154-156. [Mazurov D.V., Pinegin B.V. Application of flow cytometry for evaluating the absorbency and the antibacterial functions of granulocytes and monocytes of peripheral blood. Allergiya, astma i klinicheskaya immunologiya = Allergy, Asthma and Clinical Immunology, 1999, no. 9, pp. 154-156. (In Russ.)]Мазуров Д.В., Пинегин Б.В. Применение проточной цитометрии для оценки поглотительной и бактерицидной функций гранулоцитов и моноцитов периферической крови // Аллергия, астма и клиническая иммунология, 1999. № 9. С. 154-156. [Mazurov D.V., Pinegin B.V. Application of flow cytometry for evaluating the absorbency and the antibacterial functions of granulocytes and monocytes of peripheral blood. Allergiya, astma i klinicheskaya immunologiya = Allergy, Asthma and Clinical Immunology, 1999, no. 9, pp. 154-156. (In Russ.)]Савченко А.А., Здзитовецкий Д.Э., Борисов А.Г., Лузан Н.А. Хемилюминесцентная активность нейтрофильных гранулоцитов и уровни концентрации цитокинов у больных распространенным гнойным перитонитом // Цитокины и воспаление, 2013. Т. 12, № 1-2. С. 115-119. [Savchenko A.A., Zdzitovetskiy D.E., Borisov A.G., Luzan N.A. Neutrophil chemiluminescent activity and cytokine concentration levels in patients with extensive purulent peritonitis. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2013, Vol. 12, no. 1-2, pp. 115-119. (In Russ.)]Савченко А.А., Здзитовецкий Д.Э., Борисов А.Г., Лузан Н.А. Хемилюминесцентная активность нейтрофильных гранулоцитов и уровни концентрации цитокинов у больных распространенным гнойным перитонитом // Цитокины и воспаление, 2013. Т. 12, № 1-2. С. 115-119. [Savchenko A.A., Zdzitovetskiy D.E., Borisov A.G., Luzan N.A. Neutrophil chemiluminescent activity and cytokine concentration levels in patients with extensive purulent peritonitis. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2013, Vol. 12, no. 1-2, pp. 115-119. (In Russ.)]Шкапова Е.А., Куртасова Л.М., Савченко А.А. Показатели люцигенин- и люминол-зависимой хемилюминесценции нейтрофилов крови у больных раком почки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2010. Т. 149, № 2. С. 201-203. [Shkapova E.A., Kurtasova L.M., Savchenko A.A. The indicatoуrs of the lucigenin- and luminol-dependent chemiluminescence of blood neutrophils by the patients with kidney cancer. Byulleten eksperimental`noy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Vol. 149, no. 2, pp. 201-203. (In Russ.)]Шкапова Е.А., Куртасова Л.М., Савченко А.А. Показатели люцигенин- и люминол-зависимой хемилюминесценции нейтрофилов крови у больных раком почки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2010. Т. 149, № 2. С. 201-203. [Shkapova E.A., Kurtasova L.M., Savchenko A.A. The indicatoуrs of the lucigenin- and luminol-dependent chemiluminescence of blood neutrophils by the patients with kidney cancer. Byulleten eksperimental`noy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Vol. 149, no. 2, pp. 201-203. (In Russ.)]Andreassen S.M., Berg L.C., Nielsen S.S., Kristensen A.T., Jacobsen S. mRNA expression of genes involved in inflammation and haemostasis in equine fibroblast-like synoviocytes following exposure to lipopolysaccharide, fibrinogen and thrombin. BMC Vet. Res., 2015, Vol. 11, p. 141.Andreassen S.M., Berg L.C., Nielsen S.S., Kristensen A.T., Jacobsen S. mRNA expression of genes involved in inflammation and haemostasis in equine fibroblast-like synoviocytes following exposure to lipopolysaccharide, fibrinogen and thrombin. BMC Vet. Res., 2015, Vol. 11, p. 141.Bone R.S., Balk R.A., Cerra F.B., Dellinger R.P., Fein A.M., Knaus W.A., Schein R.M., Sibbald W.J. American college of Chest Physicians. Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guide lines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit. Care Med., 1992, Vol. 20, no. 6, pp. 864-874.Bone R.S., Balk R.A., Cerra F.B., Dellinger R.P., Fein A.M., Knaus W.A., Schein R.M., Sibbald W.J. American college of Chest Physicians. Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guide lines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit. Care Med., 1992, Vol. 20, no. 6, pp. 864-874.Dick J.F. 3rd, Gardner T.B., Merrens E.J. Acute pancreatitis: New developments and strategies for the hospitalist. J. Hosp. Med., 2016, Vol. 11, no. 10, pp. 724-729.Dick J.F. 3rd, Gardner T.B., Merrens E.J. Acute pancreatitis: New developments and strategies for the hospitalist. J. Hosp. Med., 2016, Vol. 11, no. 10, pp. 724-729.El-Benna J., Hurtado-Nedelec M., Marzaioli V., Marie J.C., Gougerot-Pocidalo M.A., Dang P.M. Priming of the neutrophil respiratory burst: role in host defense and inflammation. Immunol. Rev., 2016, Vol. 273, no. 1, pp. 180-193.El-Benna J., Hurtado-Nedelec M., Marzaioli V., Marie J.C., Gougerot-Pocidalo M.A., Dang P.M. Priming of the neutrophil respiratory burst: role in host defense and inflammation. Immunol. Rev., 2016, Vol. 273, no. 1, pp. 180-193.Hoppe B. Fibrinogen and factor XIII at the intersection of coagulation, fibrinolysis and inflammation. Thromb. Haemost., 2014, Vol. 112, no. 4, pp. 649-658.Hoppe B. Fibrinogen and factor XIII at the intersection of coagulation, fibrinolysis and inflammation. Thromb. Haemost., 2014, Vol. 112, no. 4, pp. 649-658.Iba T., Gando S., Saitoh D., Wada H., Di Nisio M., Thachil J. Antithrombin supplementation and risk of bleeding in patients with sepsis-associated disseminated intravascular coagulation. Thromb. Res., 2016, Vol. 145, pp. 46-50.Iba T., Gando S., Saitoh D., Wada H., Di Nisio M., Thachil J. Antithrombin supplementation and risk of bleeding in patients with sepsis-associated disseminated intravascular coagulation. Thromb. Res., 2016, Vol. 145, pp. 46-50.Kovács I., Horváth M., Kovács T., Somogyi K., Tretter L., Geiszt M., Petheő G.L. Comparison of proton channel, phagocyte oxidase, and respiratory burst levels between human eosinophil and neutrophil granulocytes. Free Radic. Res., 2014, Vol. 48, no. 10, pp. 1190-1199.Kovács I., Horváth M., Kovács T., Somogyi K., Tretter L., Geiszt M., Petheő G.L. Comparison of proton channel, phagocyte oxidase, and respiratory burst levels between human eosinophil and neutrophil granulocytes. Free Radic. Res., 2014, Vol. 48, no. 10, pp. 1190-1199.le Gall J.-R., Lemeshow S., Saulnier F. A new Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) based on a European/North American multicenter study. JAMA, 1993, Vol. 270, pp. 2957-2963.le Gall J.-R., Lemeshow S., Saulnier F. A new Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) based on a European/North American multicenter study. JAMA, 1993, Vol. 270, pp. 2957-2963.Lisman T., Porte R.J. Activation and regulation of hemostasis in acute liver failure and acute pancreatitis. Semin. Thromb. Hemost., 2010, Vol. 36, no. 4, pp. 437-443.Lisman T., Porte R.J. Activation and regulation of hemostasis in acute liver failure and acute pancreatitis. Semin. Thromb. Hemost., 2010, Vol. 36, no. 4, pp. 437-443.Maheshwari R., Subramanian R.M. Severe acute pancreatitis and necrotizing pancreatitis. Crit. Care Clin., 2016, Vol. 32, no. 2, pp. 279-290.Maheshwari R., Subramanian R.M. Severe acute pancreatitis and necrotizing pancreatitis. Crit. Care Clin., 2016, Vol. 32, no. 2, pp. 279-290.Okamura D., Starr M.E., Lee E.Y., Stromberg A.J., Evers B.M., Saito H. Age-dependent vulnerability to experimental acute pancreatitis is associated with increased systemic inflammation and thrombosis. Aging Cell, 2012, Vol. 11, no. 5, pp. 760-769.Okamura D., Starr M.E., Lee E.Y., Stromberg A.J., Evers B.M., Saito H. Age-dependent vulnerability to experimental acute pancreatitis is associated with increased systemic inflammation and thrombosis. Aging Cell, 2012, Vol. 11, no. 5, pp. 760-769.Singh P., Garg P.K. Pathophysiological mechanisms in acute pancreatitis: Current understanding. Indian J. Gastroenterol., 2016, Vol. 35, no. 3, pp. 153-166.Singh P., Garg P.K. Pathophysiological mechanisms in acute pancreatitis: Current understanding. Indian J. Gastroenterol., 2016, Vol. 35, no. 3, pp. 153-166.Trujillo M. Analysis of the immunity-related oxidative bursts by a luminol-based assay. Methods Mol. Biol., 2016, Vol. 1398, pp. 323-329.Trujillo M. Analysis of the immunity-related oxidative bursts by a luminol-based assay. Methods Mol. Biol., 2016, Vol. 1398, pp. 323-329.van Bijnen S.T., Wouters D., van Mierlo G.J., Muus P., Zeerleder S. Neutrophil activation and nucleosomes as markers of systemic inflammation in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: effects of eculizumab. J. Thromb. Haemost., 2015, Vol. 13, no. 11, pp. 2004-2011.van Bijnen S.T., Wouters D., van Mierlo G.J., Muus P., Zeerleder S. Neutrophil activation and nucleosomes as markers of systemic inflammation in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: effects of eculizumab. J. Thromb. Haemost., 2015, Vol. 13, no. 11, pp. 2004-2011.Vincent J.L., Moreno R., Takala J., Willatts S., De Mendonca A., Bruining H., Reinhart C.K., Suter P.M., Thijs L.G. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med., 1996, Vol. 22, no. 7, pp. 707-710.Vincent J.L., Moreno R., Takala J., Willatts S., De Mendonca A., Bruining H., Reinhart C.K., Suter P.M., Thijs L.G. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med., 1996, Vol. 22, no. 7, pp. 707-710.Vinokurov M.M., Saveliev V.V., Gogolev N.M., Yalynskya T.V. Immunomodulation and treatment of acute destructive pancreatitis in a multidisciplinary surgical hospital. Wiad. Lek., 2015, Vol. 68, no. 4, pp. 582-586.Vinokurov M.M., Saveliev V.V., Gogolev N.M., Yalynskya T.V. Immunomodulation and treatment of acute destructive pancreatitis in a multidisciplinary surgical hospital. Wiad. Lek., 2015, Vol. 68, no. 4, pp. 582-586.Yasuda N., Goto K., Ohchi Y., Abe T., Koga H., Kitano T. The efficacy and safety of antithrombin and recombinant human thrombomodulin combination therapy in patients with severe sepsis and disseminated intravascular coagulation. J. Crit. Care., 2016, Vol. 36, pp. 29-34.Yasuda N., Goto K., Ohchi Y., Abe T., Koga H., Kitano T. The efficacy and safety of antithrombin and recombinant human thrombomodulin combination therapy in patients with severe sepsis and disseminated intravascular coagulation. J. Crit. Care., 2016, Vol. 36, pp. 29-34.Zonneveld R., Molema G., Plötz F.B. Measurement of functional and morphodynamic neutrophil phenotypes in systemic inflammation and sepsis. Crit. Care., 2016, Vol. 20, p. 235.Zonneveld R., Molema G., Plötz F.B. Measurement of functional and morphodynamic neutrophil phenotypes in systemic inflammation and sepsis. Crit. Care., 2016, Vol. 20, p. 235.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.