mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2018-2-203-214mimmun-1490Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESДИСБАЛАНС В СИСТЕМЕ «ЦИТОКИНОВАЯ СЕТЬ – РЕГУЛЯТОРНО-ТРАНСПОРТНЫЕ БЕЛКИ» ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВИДАХ БЕСПЛОДИЯ В ПРОГРАММАХ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯIMBALANCE IN CYTOKINE NETWORK/REGULATORY TRANSPORT PROTEIN SYSTEM IN VARIOUS TYPES OF INFERTILITY DURING IN VITRO FERTILIZATION PROGRAMSЗоринаВ. Н.ZorinaV. N.

д.б.н., главный научный сотрудник НИЛ иммунологии

654005, Россия, Кемеровская обл., г. Новокузнецк, пр. Строителей, 5. Teл.: 8 (3843) 45-84-18

PhD, MD (Biology), Main Research Associate, Research Laboratory of Immunology

654005, Russian Federation, Kemerovo Region, Novokuznetsk, Stroiteley ave, 5. Phone: 7 (3843) 45-84-18.

macroglobulin@yandex.ruЛихачеваВ. В.LikhachevaV. V.

к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии

PhD (Medicine), Assistant Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

ЗоринаР. М.ZorinaR. M.

д.б.н., ведущий научный сотрудник НИЛ иммунологии

PhD, MD (Biology), Leading Research Associate, Research Laboratory of Immunology

БаженоваЛ. Г.BazhenovaL. G.

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Obstetrics and Gynecology

ТретьяковаТ. В.TretyakovaT. V.

к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии

PhD (Medicine), Assistant Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

АрхиповаС. В.ArkhipovaS. V.

к.м.н., старший научный сотрудник НИЛ иммунологии

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Research Laboratory of Immunology

РенгеЛ. В.RengeL. V.

д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии

PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

ЗоринН. А.ZorinN. A.

д.б.н., профессор, заведующий НИЛ иммунологии

PhD, MD (Biology), Professor, Head, Research Laboratory of Immunology

Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей – филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения РФРоссияNovokuznetsk State Institute for Postgraduate Medical Education, a Branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian Federation201816032018202203214Copyright © Зорина В.Н., Лихачева В.В., Зорина Р.М., Баженова Л.Г., Третьякова Т.В., Архипова С.В., Ренге Л.В., Зорин Н.А., 20182018Зорина В.Н., Лихачева В.В., Зорина Р.М., Баженова Л.Г., Третьякова Т.В., Архипова С.В., Ренге Л.В., Зорин Н.А.Zorina V.N., Likhacheva V.V., Zorina R.M., Bazhenova L.G., Tretyakova T.V., Arkhipova S.V., Renge L.V., Zorin N.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1490

При лечении хронического бесплодия эффективность программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) не превышает 40%. Важнейшей задачей является изучение патогенетических механизмов, выявление и коррекция факторов, отрицательно влияющих на прогноз наступления и исход ожидаемой беременности. Известно, что гиперсекреция цитокинов препятствует имплантации, однако их взаимосвязь с иммунорегуляторными белками при различных видах бесплодия малоизученна.

Цель исследования: изучение изменений содержания цитокинов (IL-8, IL-6, TNFα, IFNγ), лактоферрина и α2-макроглобулина в фолликулярной жидкости и венозной крови женщин с бесплодием различного генеза, для оценки их влияния на результаты программ ЭКО.

Изученные показатели определялись в образцах, полученных в день проведения трансвагинальной пункции фолликулов у 28 бесплодных с наружным генитальным эндометриозом, 38 – с хроническим эндометритом, 31 – с синдромом поликистозных яичников, 25 с аденомиозом, а также у группы сравнения (37 женщин с «чистым» трубным фактором бесплодия). По результатам ЭКО женщины были ретроспективно разделены на забеременевших и незабеременевших.

Установлено, что при наружном генитальном эндометриозе в фолликулярной жидкости и крови снижено содержание хемоаттрактанта IL-8 и модулирующего его синтез лактоферрина, обладающего антипролиферативной активностью. При трубном бесплодии, ассоциированном с хроническим эндометритом, выявлено повышение концентрации провоспалительного TNFα и лактоферрина в крови незабеременевших, свидетельствующее о наличии скрытого воспаления. У женщин с синдромом поликистозных яичников снижена концентрация TNFα в фолликулярной жидкости и крови на фоне повышенного содержания IFNγ. При аденомиозе повышен уровень IFNγ в фолликулярной жидкости при сниженном содержании регуляторно-транспортного α2-макроглобулина в крови.

Выявленные изменения концентраций цитокинов и регулирующих их синтез белков у бесплодных женщин обосновывают неэффективность программ ЭКО в ряде случаев – данный дисбаланс оказывает негативное влияние на развитие ооцитов, формирование и развитие эмбрионов, а также на их способность к имплантации. Необходимо углубленное изучение подобных факторов патогенеза для совершенствования подходов к предгравидарной подготовке, повышающих эффективность лечения хронического бесплодия методом ЭКО.

Treatment efficiency of chronic infertility does not exceed 40% when using in vitro fertilization (IVF) programs. Therefore, sufficient attention should be given to studies of pathogenetic mechanisms, identification and correction of the factors that adversely affect onset and outcomes of pregnancy. It is known that hypersecretion of cytokines interferes with implantation, but their relationship with immunoregulatory proteins is poorly understood for various types of infertility. The aim of present study was to investigate changes in cytokine contents (IL-8, IL-6, TNFα, IFNγ), lactoferrin and α2-macroglobulin concentration in follicular fluid and venous blood of women with infertility of various genesis, and to evaluate their effects upon results of the IVF programs.

The studied proteins were determined in the samples obtained on the day of transvaginal puncture of follicles in 28 infertile women with external genital endometriosis, 38 cases of chronic endometritis, 31 women with polycystic ovary syndrome, 25 patients with adenomyosis, and in 37 women with pure tubal infertility factor (comparison group). According to IVF outcomes, the patients were retrospectively divided into those who became gravid, and women with pregnancy failure. In cases of external genital endometriosis, we have found reduced contents of chemoattractant IL-8 in follicular fluid and blood, as well decreased levels of lactoferrin, which modulates its synthesis and shows antiproliferative activity. In blood of non-pregnant women with tubal infertility associated with chronic endometritis, increased concentrations of pro-inflammatory TNFα and lactoferrin were revealed, thus suggesting presence of latent inflammation. Among women with polycystic ovary syndrome, the TNFα concentration in follicular fluid and blood was reduced, along with increased content of IFNγ. In cases of adenomyosis, the IFNγ levels in follicular fluid were increased, accompanied by reduced content of regulatory-transport α2-macroglobulin in blood samples.

The revealed changes in cytokine concentrations and proteins which regulate their synthesis, in biological samples from infertile women may explain the ineffectiveness of IVF programs in a number of cases. Such an imbalance has a negative impact upon development of oocytes, growth of embryos, and their ability for implantation. It is important to continue further investigations of such pathogenetic factors in order to improve approaches providing better efficiency of IVF in chronic infertility treatment.

цитокиныальфа-2-макроглобулинлактоферринбесплодиеЭКОпрогнозcytokinesalpha2-macroglobulinlactoferrininfertilityIVFprognosisReferencesЗорина Р.М., Маркина Л.А., Зорина В.Н., Баженова Л.Г., Чирикова Т.С., Зорин Н.А. Некоторые острофазовые белки и цитокины в сыворотке крови у женщин с бесплодием воспалительного генеза при проведении программ экстракорпорального оплодотворения // Российский вестник акушера-гинеколога, 2010. Т. 10, № 4. C. 13-16. [Zorina R.M., Markina L.A., Zorina V.N., Bazhenova L.G., Chirikova T.S., Zorin N.A. Some acute-phase proteins and cytokines in the serum of women with infertility of inflammatory genesis in the implementation of in vitro fertilization programs. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa = Russian Bulletin of the Obstetrician-Gynecologist, 2010, Vol. 10, no. 4, pp. 13-16. (In Russ.)]Зорина Р.М., Маркина Л.А., Зорина В.Н., Баженова Л.Г., Чирикова Т.С., Зорин Н.А. Некоторые острофазовые белки и цитокины в сыворотке крови у женщин с бесплодием воспалительного генеза при проведении программ экстракорпорального оплодотворения // Российский вестник акушера-гинеколога, 2010. Т. 10, № 4. C. 13-16. [Zorina R.M., Markina L.A., Zorina V.N., Bazhenova L.G., Chirikova T.S., Zorin N.A. Some acute-phase proteins and cytokines in the serum of women with infertility of inflammatory genesis in the implementation of in vitro fertilization programs. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa = Russian Bulletin of the Obstetrician-Gynecologist, 2010, Vol. 10, no. 4, pp. 13-16. (In Russ.)]Зорина В.Н., Третьякова Т.В., Зорина Р.М., Баженова Л.Г., Рябичева Т.Г., Зорин Н.А. Сравнительное содержание регуляторно-транспортных белков, цитокинов и специфических иммунных комплексов в крови, перитонеальной жидкости и кистозном содержимом у женщин при наружном эндометриозе // Акушерство и гинекология, 2012. № 6. C. 28-35. [Zorina V.N., Tretyakova T.V., Zorina R.M., Bazhenova L.G., Ryabicheva T.G., Zorin N.A. The comparative levels of regulatory transport proteins, cytokines, and specific immune complexes in the blood, peritoneal fluid, and cystic contents of women with external endometriosis. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology, 2012, no. 6, pp. 28-35. (In Russ.)]Зорина В.Н., Третьякова Т.В., Зорина Р.М., Баженова Л.Г., Рябичева Т.Г., Зорин Н.А. Сравнительное содержание регуляторно-транспортных белков, цитокинов и специфических иммунных комплексов в крови, перитонеальной жидкости и кистозном содержимом у женщин при наружном эндометриозе // Акушерство и гинекология, 2012. № 6. C. 28-35. [Zorina V.N., Tretyakova T.V., Zorina R.M., Bazhenova L.G., Ryabicheva T.G., Zorin N.A. The comparative levels of regulatory transport proteins, cytokines, and specific immune complexes in the blood, peritoneal fluid, and cystic contents of women with external endometriosis. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology, 2012, no. 6, pp. 28-35. (In Russ.)]Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников. М: МЕДпресс-информ, 2015. 288 c. [Nazarenko T.A. Stimulation of the function of the ovaries]. Moscow: MEDpress-inform, 2015. 288 p.Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников. М: МЕДпресс-информ, 2015. 288 c. [Nazarenko T.A. Stimulation of the function of the ovaries]. Moscow: MEDpress-inform, 2015. 288 p.Овчарук Э.А., Хадарцева К.А., Овчарук В.Л. Хронические аутоиммунные эндометриты диагностика и лечение // Вестник новых медицинских технологий, 2013. №. 1. С. 10-13. [Ovcharuk E.A., Khadartseva K.A., Ovcharuk V.L. Autoimmune chronic endometritis diagnostics and treatment. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy = Journal of New Medical Technologies, 2013, no. 1, pp. 10-13. (In Russ.)]Овчарук Э.А., Хадарцева К.А., Овчарук В.Л. Хронические аутоиммунные эндометриты диагностика и лечение // Вестник новых медицинских технологий, 2013. №. 1. С. 10-13. [Ovcharuk E.A., Khadartseva K.A., Ovcharuk V.L. Autoimmune chronic endometritis diagnostics and treatment. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy = Journal of New Medical Technologies, 2013, no. 1, pp. 10-13. (In Russ.)]Ярилин А.А. Иммунология: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 с. [Yarilin A.A. Immunology: textbook]. Moscow: GEOTAR-Media, 2010. 752 p.Ярилин А.А. Иммунология: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 с. [Yarilin A.A. Immunology: textbook]. Moscow: GEOTAR-Media, 2010. 752 p.Actor J.K., Hwang S.A., Kruzel M.L. Lactoferrin as a Natural Immune Modulator. Curr. Pharm. Des., 2009, Vol. 15, no. 17, pp. 1956-1973.Actor J.K., Hwang S.A., Kruzel M.L. Lactoferrin as a Natural Immune Modulator. Curr. Pharm. Des., 2009, Vol. 15, no. 17, pp. 1956-1973.Altun T., Jindal S., Greenseid K., Shu J., Pal L. Low follicular fluid IL-6 levels in IVF patients are associated with increased likelihood of clinical pregnancy. J. Assist. Reprod. Genet., 2011, Vol. 28, no. 3, pp. 245-251.Altun T., Jindal S., Greenseid K., Shu J., Pal L. Low follicular fluid IL-6 levels in IVF patients are associated with increased likelihood of clinical pregnancy. J. Assist. Reprod. Genet., 2011, Vol. 28, no. 3, pp. 245-251.Bahamondes L., Makuch M.Y. Infertility care and the introduction of new reproductive technologies in poor resource settings. Reprod. Biol. Endocrinol., 2014, no. 12, p. 87.Bahamondes L., Makuch M.Y. Infertility care and the introduction of new reproductive technologies in poor resource settings. Reprod. Biol. Endocrinol., 2014, no. 12, p. 87.Birkenmeier G. Targetting the proteinase inhibitor and immune modulatory function of human alpha-2- macroglobulin. Modern. Asp. Immunobiol., 2001, Vol. 3, pp. 32-36.Birkenmeier G. Targetting the proteinase inhibitor and immune modulatory function of human alpha-2- macroglobulin. Modern. Asp. Immunobiol., 2001, Vol. 3, pp. 32-36.Bode J.G., Fischer R., Haussinger D., Graeve L., Heinrich P.C., Schaper F. The inhibitory effect of IL-1 beta on IL-6-induced alpha 2-macroglobulin expression in due activation NF-kappa B. J. Immunol., 2001, Vol. 167, no. 3, pp. 1469-1481.Bode J.G., Fischer R., Haussinger D., Graeve L., Heinrich P.C., Schaper F. The inhibitory effect of IL-1 beta on IL-6-induced alpha 2-macroglobulin expression in due activation NF-kappa B. J. Immunol., 2001, Vol. 167, no. 3, pp. 1469-1481.Chiabrando G.A., Vides M.A., Sanchez M.C. Differential binding properties of human pregnancy zone protein- and alpha2-macroglobulin-proteinase complexes to low-density lipoprotein receptor-related protein. J. Arch. Biochem. Biophys., 2002, Vol. 398, no. 1, pp. 73-78.Chiabrando G.A., Vides M.A., Sanchez M.C. Differential binding properties of human pregnancy zone protein- and alpha2-macroglobulin-proteinase complexes to low-density lipoprotein receptor-related protein. J. Arch. Biochem. Biophys., 2002, Vol. 398, no. 1, pp. 73-78.Guo R., Zheng Y., Yang J., Zheng N. Association of TNF-alpha, IL-6 and IL-1beta gene polymorphisms with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. BMC Genet., 2015, no. 16, p. 5.Guo R., Zheng Y., Yang J., Zheng N. Association of TNF-alpha, IL-6 and IL-1beta gene polymorphisms with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. BMC Genet., 2015, no. 16, p. 5.Huddleston H., Irwin J.C., Giudice L.C. Mesenchymal stem/progenitors and other endometrial cell types from women with polycystic ovary syndrome (PCOS) display inflammatory and oncogenic potential. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013, Vol. 98, no. 9, pp. 3765-3775.Huddleston H., Irwin J.C., Giudice L.C. Mesenchymal stem/progenitors and other endometrial cell types from women with polycystic ovary syndrome (PCOS) display inflammatory and oncogenic potential. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013, Vol. 98, no. 9, pp. 3765-3775.Jørgensen H., Hill A.S., Beste M.T., Kumar M.P., Chiswick E., Fedorcsak P., Isaacson K.B., Lauffenburger D.A., Griffith L.G., Qvigstad E. Peritoneal fluid cytokines related to endometriosis in patients evaluated for infertility. Fertil. Steril., 2017, Vol. 107, no. 5, pp. 1191-1199.Jørgensen H., Hill A.S., Beste M.T., Kumar M.P., Chiswick E., Fedorcsak P., Isaacson K.B., Lauffenburger D.A., Griffith L.G., Qvigstad E. Peritoneal fluid cytokines related to endometriosis in patients evaluated for infertility. Fertil. Steril., 2017, Vol. 107, no. 5, pp. 1191-1199.Kushnir V.A., Solouki S., Sarig-Meth T., Vega M.G., Albertini D.F., Darmon S.K. Systemic Inflammation and autoimmunity in women with chronic endometritis. Am. J. Reprod. Immunol., 2016, Vol. 75, no. 6, pp. 672-677.Kushnir V.A., Solouki S., Sarig-Meth T., Vega M.G., Albertini D.F., Darmon S.K. Systemic Inflammation and autoimmunity in women with chronic endometritis. Am. J. Reprod. Immunol., 2016, Vol. 75, no. 6, pp. 672-677.Minici F., Tiberi F., Tropea A., Orlando M., Gangale M.F., Romani F., Campo S., Bompiani A., Lanzone A., Apa R. Endometriosis and human infertility: a new investigation into the role of eutopic endometrium. Hum. Reprod., 2008, Vol. 23, no. 3, pp. 530-537.Minici F., Tiberi F., Tropea A., Orlando M., Gangale M.F., Romani F., Campo S., Bompiani A., Lanzone A., Apa R. Endometriosis and human infertility: a new investigation into the role of eutopic endometrium. Hum. Reprod., 2008, Vol. 23, no. 3, pp. 530-537.Mount S., Mead P., Cooper K. Chlamydia trachomatis in the endometrium: can surgical pathologists indentify plasma cell. Adv. Anat. Pathol., 2001, Vol. 8, no. 6, pp. 327-329.Mount S., Mead P., Cooper K. Chlamydia trachomatis in the endometrium: can surgical pathologists indentify plasma cell. Adv. Anat. Pathol., 2001, Vol. 8, no. 6, pp. 327-329.Mu Y., Hu X., He J., Liu H., Zhang L., Liu H., Hao Z. Serum levels of vascular endothelial growth factor and cancer antigen 125 are related to the prognosis of adenomyosis patients after interventional therapy. Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, Vol. 8, no. 6, pp. 9549-9554.Mu Y., Hu X., He J., Liu H., Zhang L., Liu H., Hao Z. Serum levels of vascular endothelial growth factor and cancer antigen 125 are related to the prognosis of adenomyosis patients after interventional therapy. Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, Vol. 8, no. 6, pp. 9549-9554.Petersen C.M. Alpha 2-macroglobulin and pregnancy zone protein. Serum levels, alpha 2-macroglobulin receptors, cellular synthesis and aspects of function in relation to immunology. Dan. Med. Bull., 1993, Vol. 40, no. 4, pp. 409-446.Petersen C.M. Alpha 2-macroglobulin and pregnancy zone protein. Serum levels, alpha 2-macroglobulin receptors, cellular synthesis and aspects of function in relation to immunology. Dan. Med. Bull., 1993, Vol. 40, no. 4, pp. 409-446.Rahiminejad M.E., Moaddab A., Ebrahimi M., Rabiee S., Zamani A., Ezzati M., Abdollah Shamshirsaz A. The relationship between some endometrial secretion cytokines and in vitro fertilization. Iran J. Reprod. Med., 2015, Vol. 13, no. 9, pp. 557-562.Rahiminejad M.E., Moaddab A., Ebrahimi M., Rabiee S., Zamani A., Ezzati M., Abdollah Shamshirsaz A. The relationship between some endometrial secretion cytokines and in vitro fertilization. Iran J. Reprod. Med., 2015, Vol. 13, no. 9, pp. 557-562.Singh M., Chaudhry P., Asselin E. Bridging endometrial receptivity and implantation: network of hormones, cytokines, and growth factors. J. Endocrinol., 2011, Vol. 210, no. 1, pp. 5-14.Singh M., Chaudhry P., Asselin E. Bridging endometrial receptivity and implantation: network of hormones, cytokines, and growth factors. J. Endocrinol., 2011, Vol. 210, no. 1, pp. 5-14.Siqueiros-Cendón T., Arévalo-Gallegos S., Iglesias-Figueroa B.F., García-Montoya I.A., Salazar-Martínez J., Rascón-Cruz Q. Immunomodulatory effects of lactoferrin. Acta Pharmacologica Sinica, 2014, no. 35, pp. 557-566.Siqueiros-Cendón T., Arévalo-Gallegos S., Iglesias-Figueroa B.F., García-Montoya I.A., Salazar-Martínez J., Rascón-Cruz Q. Immunomodulatory effects of lactoferrin. Acta Pharmacologica Sinica, 2014, no. 35, pp. 557-566.Tortorella C., Piazzolla G., Matteo M., Pinto V., Tinelli R., Sabbà C., Fanelli M., Cicinelli E. Interleukin-6, interleukin-1β, and tumor necrosis factor α in menstrual effluents as biomarkers of chronic endometritis. Fertil. Steril., 2014, Vol. 101, no. 1, pp. 242-247.Tortorella C., Piazzolla G., Matteo M., Pinto V., Tinelli R., Sabbà C., Fanelli M., Cicinelli E. Interleukin-6, interleukin-1β, and tumor necrosis factor α in menstrual effluents as biomarkers of chronic endometritis. Fertil. Steril., 2014, Vol. 101, no. 1, pp. 242-247.Ulukus M., Ulukus E.C., Seval Y., Cinar O., Zheng W., Arici A. Expression of interleukin-8 receptors in patients with adenomyosis. Fertil. Steril., 2006, Vol. 85, no. 3, pp. 714-720.Ulukus M., Ulukus E.C., Seval Y., Cinar O., Zheng W., Arici A. Expression of interleukin-8 receptors in patients with adenomyosis. Fertil. Steril., 2006, Vol. 85, no. 3, pp. 714-720.Wu S.M., Patel D.D., Pizzo S.V. Oxidized alpha2-macroglobulin (alpha 2M) differentially regulates receptor binding by cytokines/growth factors: implications for tissue injury and repair mechanisms in inflammation. J. Immunol., 1998, Vol. 161, no. 8, pp. 4356-4365.Wu S.M., Patel D.D., Pizzo S.V. Oxidized alpha2-macroglobulin (alpha 2M) differentially regulates receptor binding by cytokines/growth factors: implications for tissue injury and repair mechanisms in inflammation. J. Immunol., 1998, Vol. 161, no. 8, pp. 4356-4365.Zhihong N., Yun F., Pinggui Z., Sulian Z., Zhang A. Cytokine profiling in the eutopic endometrium of adenomyosis during the implantation window after ovarian stimulation. Reprod Sci., 2016, Vol. 23, no. 1, pp. 124-133.Zhihong N., Yun F., Pinggui Z., Sulian Z., Zhang A. Cytokine profiling in the eutopic endometrium of adenomyosis during the implantation window after ovarian stimulation. Reprod Sci., 2016, Vol. 23, no. 1, pp. 124-133.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.