mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2018-2-171-178mimmun-1488Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESКОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ НЕЙРОИММУННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ ПРЕПАРАТОМ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-2CORRECTION OF DISTURBED NEUROIMMUNE INTERACTIONS IN EXPERIMENTAL TRAUMATIC BRAIN INJURY BY MEANS OF RECOMBINANT INTERLEUKIN 2ШанинС. Н.ShaninS. N.

к.м.н., cтарший научный сотрудник, отдел общей патологии и патологической физиологии

197376, Россия, Санкт-Петербург, ул. акад. Павлова, 9а. Тел.: 8 (812) 234-15-83. Факс: 8 (812) 234-94-93

РhD (Medicine), Senior Research Associate, Department of General Pathology and Pathophysiology

197376, St. Petersburg, Acad. Pavlov str., 9a. Phone: 7 (812) 234-15-83. Fax: 7 (812) 234-94-93

shanins@yandex.ruФомичеваЕ. Е.FomichevaE. E.

к.б.н., старший научный сотрудник, отдел общей патологии и патологической физиологии

PhD (Biology), Senior Research Associate, Department of General Pathology and Pathophysiology

ФилатенковаТ. А.FilatenkovaT. A.

научный сотрудник, отдел общей патологии и патологической физиологии

Research Associate, Department of General Pathology and Pathophysiology

СеребрянаяН. Б.SerebryanayaN. B.

д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, отдел общей патологии и патологической физиологии

PhD, MD (Medicine), Professor, Leading Research Associate, Department of General Pathology and Pathophysiology

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»РоссияInstitute of Experimental MedicineRussian FederationФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова»РоссияInstitute of Experimental Medicine; St. Petersburg State University; I. Mechnikov North-Western State Medical UniversityRussian Federation201815032018202171178Copyright © Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Филатенкова Т.А., Серебряная Н.Б., 20182018Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Филатенкова Т.А., Серебряная Н.Б.Shanin S.N., Fomicheva E.E., Filatenkova T.A., Serebryanaya N.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1488

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) – многофункциональное заболевание, которое характеризуется высокой летальностью и развитием хронической неврологической патологии у значительной части пострадавших. В иммунной системе на фоне ЧМТ развиваются разнонаправленные нарушения, затрагивающие содержание Т-, В- и NK-лимфоцитов, что приводит как к инфекционным осложнениям, так и аутосенсибилизации.

Для восстановления нарушенных нейроиммунных взаимодействий после ЧМТ представляется возможным использование иммуномодуляторов, обладающих нейропротекторной способностью и потенциалом для стимуляции регенераторной активности ЦНС. Одним из цитокинов, имеющих нейрорепаративную и нейропротекторную активность, является IL-2. Известно, что в иммунной системе IL-2 продуцируется Т-клетками в ответ на антигенную стимуляцию, а в ЦНС – клетками головного мозга. В случае нарушения продукции IL-2 как Т-лимфоцитами, так и клетками мозга, создаются условия для развития аутоиммунной и воспалительной патологии.

Настоящее исследование было направлено на изучение возможности использования рекомбинантного IL-2 (rIL-2) человека (Ронколейкин ООО «БИОТЕХ», Санкт-Петербург, Россия) для коррекции иммунных и нейроэндокринные изменений, развивающихся после ЧМТ. Работа выполнена на взрослых крысах-самцах породы Wistar, в качестве модели механической травмы головного мозга использовали модель «падающего груза». Через 72 часа после нанесения ЧМТ крысам в течение 3-х дней один раз в сутки внутрибрюшинно вводили препарат rIL-2 в дозе 30 мг/кг. Контрольные животные получали 0,15М раствор NaCl в те же сроки. В работе показано, что в первые часы и сутки после нанесения ЧМТ в крови животных значительно повышается уровень кортикостерона и одновременно снижается концентрация тестостерона. В эти же сроки отмечено повышение цитотоксической и пролиферативной активности спленоцитов, а также увеличение количества спленоцитов, находящихся в поздней стадии апоптоза. В результате 3-дневного введения rIL-2 в дозе 30 мг/кг травмированным животным существенно повышает уровни кортикостерона и тестостерона на 7 сутки после ЧМТ. У животных, получавших rIL-2, отмечают более раннюю нормализацию показатели цитотоксической и пролиферативной активности спленоцитов и соотношения количества пролиферирующих спленоцитов к числу клеток, вошедших в апоптоз. Таким образом, применение rIL-2 может скорректировать нарушение нейроэндокринных и иммунных дисфункций после ЧМТ и обеспечить снижение риска развития хронической неврологической патологии у больных ЧМТ.

Traumatic brain injury (TBI) commonly proceeds as a severe disease with high morbidity that can lead to neurological disorders in some of these patients. TBI is associated by multidirectional abnormalities of immune system, which affect quantity and functions of T-, B-, and NK-lymphocytes leading to infectious complications or autosensibilization. Restoration of the disturbances in neuroimmune interactions after TBI may be achieved by means of immunomodulators that have neuroprotective properties and may potentially initiate regenerative CNS activity. IL-2 is a cytokine that possesses neurooperative and neuroprotective properties. In immune system, IL-2 is produced by T-cells in response to antigen stimuli; in CNS, by brain cells. Lack of IL-2 production by both T-lymphocytes and brain cells increases a possibility of autoimmune and inflammatory pathologies. The objective of present study was to evaluate possible effects of human recombinant IL-2 (rIL-2, Roncoleukin®, Biothech Ltd., Russia) upon state and correction of immune and neuro-endocrine TBI consequences. The study was performed in adult Wistar rats. Mechanical TBI was produced by the dropping load model. 72 hours after inflicting the TBI, r-IL-2, at dose 30 mg/kg was injected once a day for three times. The animals from control group received 0.15M NaCl solution over the same period. The results have shown that, within first hours and days after TBI, corticosterone levels showed a sharp increase, whereas testosterone concentrations were decreased.In parallel, an increase in cytotoxic and proliferative activity of splenocytes was revealed, as well as increased number of splenocytes at their late apoptotic stage. Three daily injections of rIL-2 resulted into a significant increase in corticosterone and testosterone levels in injured animals on the day 7 after TBI. The animals treated with rIL-2 have exhibited more rapid normalization of cytotoxic and proliferative activity of splenocytes and return to normal ratio of proliferating splenocytes vs. apoptotic cells. Therefore, usage of rIL-2 may correct neuro-endocrine and immune interaction disturbances after TBI and decrease risk of chronic neurological disorders in TBI patients.

экспериментальная ЧМТrIL-2кортикостеронтестостеронцитотоксичностьпролиферация лимфоцитовапоптозtraumatic brain injuryexperimentalrIL-2corticosteronetestosteronecytotoxicitylymphocyte proliferationapoptosisReferencesИсаева Р.Х., Антонюк И.А., Гридякина А.В., Евстафьева А.Е. Иммунологические изменения при черепно-мозговой травме // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований, 2014. № 8-2. С. 41-47. [Isaeva R.Ch., Antoniuk I.A., Gridyakina A.V., Evstafieva A.E. Immunologic changes in traumatic brain injury. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental`nykh issledovaniy = International Journal of Applied and Fundamental Research, 2014, no. 8-2, pp. 41-47. (In Russ.)]Исаева Р.Х., Антонюк И.А., Гридякина А.В., Евстафьева А.Е. Иммунологические изменения при черепно-мозговой травме // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований, 2014. № 8-2. С. 41-47. [Isaeva R.Ch., Antoniuk I.A., Gridyakina A.V., Evstafieva A.E. Immunologic changes in traumatic brain injury. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental`nykh issledovaniy = International Journal of Applied and Fundamental Research, 2014, no. 8-2, pp. 41-47. (In Russ.)]Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. 550 с. [Ketlinsky S.A., Simbirtsev A.S. Cytokines]. St. Petersburg: Foliant, 2008. 550 p.Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. 550 с. [Ketlinsky S.A., Simbirtsev A.S. Cytokines]. St. Petersburg: Foliant, 2008. 550 p.Коновалов А.Н., Лихтерман Л.Б., Потапов А.А. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме. Т. 1. М.: Антидор, 1998. 553 с. [Konovalov A.N., Likhterman L.B., Potapov A.A. Clinical manual of head injury. Vol. 1]. Moscow: Antidor, 1998. 553 p.Коновалов А.Н., Лихтерман Л.Б., Потапов А.А. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме. Т. 1. М.: Антидор, 1998. 553 с. [Konovalov A.N., Likhterman L.B., Potapov A.A. Clinical manual of head injury. Vol. 1]. Moscow: Antidor, 1998. 553 p.Леонов А.В. Мозговой кровоток при тяжелых черепно-мозговых травмах // Общая реаниматология, 2008. Т. 4, № 2. С. 9-13. [Leonov A.V. Cerebral blood flow in severe brain injuries. Obshchaya reanimatologiya = General Reanimatology, 2008, Vol. 4, no. 2, pp. 9-13. (In Russ.)Леонов А.В. Мозговой кровоток при тяжелых черепно-мозговых травмах // Общая реаниматология, 2008. Т. 4, № 2. С. 9-13. [Leonov A.V. Cerebral blood flow in severe brain injuries. Obshchaya reanimatologiya = General Reanimatology, 2008, Vol. 4, no. 2, pp. 9-13. (In Russ.)Леонов А.В., Иванов Г.К. Апоптоз при тяжелой черепно-мозговой травме и его изменение при иммуномодуляции ронколейкином // Иммунология, 2006. Т. 27, № 4. С. 246-248. [Leonov A.V., Ivanov G.K. Apoptosis and its changes at skull-brain injury after roncoleukin immunomodulation. Immunologiya = Immunology, 2006, Vol. 27, no. 4, pp. 246-248. (In Russ.)]Леонов А.В., Иванов Г.К. Апоптоз при тяжелой черепно-мозговой травме и его изменение при иммуномодуляции ронколейкином // Иммунология, 2006. Т. 27, № 4. С. 246-248. [Leonov A.V., Ivanov G.K. Apoptosis and its changes at skull-brain injury after roncoleukin immunomodulation. Immunologiya = Immunology, 2006, Vol. 27, no. 4, pp. 246-248. (In Russ.)]Мамытова Э.М. Динамика иммунологического ответа у пациентов c черепно-мозговой травмой в раннем посттравматическом периоде // Медицинская наука и образование Урала, 2014. Т. 15, № 3. С. 96-99. [Mamytova E.M. Dynamics of the immunological response in patients with traumatic brain injury in the acute posttraumatic period. Meditsinskaya nauka i obrazovanie Urala = Medical Science and Education of Ural, 2014, Vol. 15, no. 3, pp. 96-99. (In Russ.)]Мамытова Э.М. Динамика иммунологического ответа у пациентов c черепно-мозговой травмой в раннем посттравматическом периоде // Медицинская наука и образование Урала, 2014. Т. 15, № 3. С. 96-99. [Mamytova E.M. Dynamics of the immunological response in patients with traumatic brain injury in the acute posttraumatic period. Meditsinskaya nauka i obrazovanie Urala = Medical Science and Education of Ural, 2014, Vol. 15, no. 3, pp. 96-99. (In Russ.)]Рыбакина Е.Г., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Козинец И.А., Корнева Е.А. Активность защитных функций организма при стрессe и их коррекция препаратом деринат // Медицинская иммунология, 2008. Т. 10, № 4-5. С. 431-438. [Rybakina E.G., Shanin S.N., Fomicheva E.E., Kozinec I.A., Korneva E.A. Activity of host defense functions in stress conditions by the Derinat drug. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2008, Vol. 10, no. 4-5, pp. 431-438. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2008-4-5-431-438.Рыбакина Е.Г., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Козинец И.А., Корнева Е.А. Активность защитных функций организма при стрессe и их коррекция препаратом деринат // Медицинская иммунология, 2008. Т. 10, № 4-5. С. 431-438. [Rybakina E.G., Shanin S.N., Fomicheva E.E., Kozinec I.A., Korneva E.A. Activity of host defense functions in stress conditions by the Derinat drug. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2008, Vol. 10, no. 4-5, pp. 431-438. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2008-4-5-431-438.Рыбакина Е.Г., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Филатенкова Т.А., Дмитриенко Е.В. Клеточно-молекулярные механизмы изменения защитных функций организма при черепно-мозговой травме и попытка лечения // Медицинский академический журнал, 2014. Т. 14, №4. С. 55-62. [Rybakina E.G., Shanin S.N., Fomicheva E.E., Filatenkova T.A., Dmitrienko E.V. Cell-molecular mechanisms of protective function’s changes under traumatyic brain injury and ways for it’s medication. Meditsinskiy akademicheskiy zhurnal = Medical Academic Journal, 2014, Vol. 14, no. 4, pp. 55-62. (In Russ.)]Рыбакина Е.Г., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Филатенкова Т.А., Дмитриенко Е.В. Клеточно-молекулярные механизмы изменения защитных функций организма при черепно-мозговой травме и попытка лечения // Медицинский академический журнал, 2014. Т. 14, №4. С. 55-62. [Rybakina E.G., Shanin S.N., Fomicheva E.E., Filatenkova T.A., Dmitrienko E.V. Cell-molecular mechanisms of protective function’s changes under traumatyic brain injury and ways for it’s medication. Meditsinskiy akademicheskiy zhurnal = Medical Academic Journal, 2014, Vol. 14, no. 4, pp. 55-62. (In Russ.)]Серебряная Н.Б., Липатова Л.В., Сивакова Н.А., Василенко А.В. Рекомбинантный интерлейкин IL-2 человека как агент антиэпилептической терапии // Российский иммунологический журнал, 2014. Т. 8, № 3. С. 723-726. [Serebryanya N.B., Lipatova L.V., Sivakova N.A., Vasilenko A.V. The recombinant human interleukin-2 (IL-2) as the agent of antiepileptic therapies. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russsian Journal of Immunology, 2014, Vol. 8, no. 3, pp. 723-726. (In Russ.)]Серебряная Н.Б., Липатова Л.В., Сивакова Н.А., Василенко А.В. Рекомбинантный интерлейкин IL-2 человека как агент антиэпилептической терапии // Российский иммунологический журнал, 2014. Т. 8, № 3. С. 723-726. [Serebryanya N.B., Lipatova L.V., Sivakova N.A., Vasilenko A.V. The recombinant human interleukin-2 (IL-2) as the agent of antiepileptic therapies. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russsian Journal of Immunology, 2014, Vol. 8, no. 3, pp. 723-726. (In Russ.)]Чирков А.М., Кация Г.В., Чиркова С.К., Гончаров Н.П. Влияние иммобилизационного стресса на гонадотропную функцию гипофиза самцов павианов гамадрилов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1989. Т. 107, № 2. С. 231-234. [Chirkov A.M., Katsiya G.V., Chirkova S.K., Goncharov N.P. Effect of immobilization stress on pituitary gonadotropin of baboon (Papio hamadryas). Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 1989, Vol. 107, no. 2, pp. 231-234. (In Russ.)]Чирков А.М., Кация Г.В., Чиркова С.К., Гончаров Н.П. Влияние иммобилизационного стресса на гонадотропную функцию гипофиза самцов павианов гамадрилов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1989. Т. 107, № 2. С. 231-234. [Chirkov A.M., Katsiya G.V., Chirkova S.K., Goncharov N.P. Effect of immobilization stress on pituitary gonadotropin of baboon (Papio hamadryas). Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 1989, Vol. 107, no. 2, pp. 231-234. (In Russ.)]Hermandez-Ontiveros D.G., Tajiri N., Acosta S., Giunta B., Tan J., Borlongan C.V. Microglia activation as a biomarker for traumatic brain injury. Front. Neurol., 2013, Vol. 4, no. 30, pp. 1-9.Hermandez-Ontiveros D.G., Tajiri N., Acosta S., Giunta B., Tan J., Borlongan C.V. Microglia activation as a biomarker for traumatic brain injury. Front. Neurol., 2013, Vol. 4, no. 30, pp. 1-9.Huang Z., Meola D., Petitto J.M. Loss of CNS IL-2 gene expression modifies brain T lymphocyte trafficking: response of normal versus autoreactive Treg-deficient T cells. Neurosci Lett., 2011, Vol. 499, no. 3, pp. 213-218.Huang Z., Meola D., Petitto J.M. Loss of CNS IL-2 gene expression modifies brain T lymphocyte trafficking: response of normal versus autoreactive Treg-deficient T cells. Neurosci Lett., 2011, Vol. 499, no. 3, pp. 213-218.Huang Z., Dauer D.J., Ha G.K., Lewis M.H., Petitto J.M. Interleukin-2 deficiency-induced T cell autoimmunity in the mouse brain. Neurosci. Lett., 2009, Vol. 463, no. 3, pp. 44-48.Huang Z., Dauer D.J., Ha G.K., Lewis M.H., Petitto J.M. Interleukin-2 deficiency-induced T cell autoimmunity in the mouse brain. Neurosci. Lett., 2009, Vol. 463, no. 3, pp. 44-48.Loane D.J., Byrnes K.R. Role of microglia in neurotrauma. Neurotherapeutics, 2010, Vol. 7, no. 4, pp. 366-377.Loane D.J., Byrnes K.R. Role of microglia in neurotrauma. Neurotherapeutics, 2010, Vol. 7, no. 4, pp. 366-377.Menon D.K., Risdall J.E. Traumatic brain injury. Philosophical Transactions of the Royal Society B. Biological Sciences, 2011, Vol. 366, no. 1562, pp. 241-250.Menon D.K., Risdall J.E. Traumatic brain injury. Philosophical Transactions of the Royal Society B. Biological Sciences, 2011, Vol. 366, no. 1562, pp. 241-250.Ousman S.S., Kubes P. Immune surveillance in the central nervous system. Nat. Neurosci., 2012, Vol. 15, no. 8, pp. 1096-1101.Ousman S.S., Kubes P. Immune surveillance in the central nervous system. Nat. Neurosci., 2012, Vol. 15, no. 8, pp. 1096-1101.Saleem Basha N., Kewani Ghirmay, Melles Kahase. In silico comparison of interleukin-2 of Homo sapiens with different species. Pharma Focus: The journal of Eritrean Pharmaceutical Association (ERIPA), 2011, Vol. 14, no. 10, pp. 32-37.Saleem Basha N., Kewani Ghirmay, Melles Kahase. In silico comparison of interleukin-2 of Homo sapiens with different species. Pharma Focus: The journal of Eritrean Pharmaceutical Association (ERIPA), 2011, Vol. 14, no. 10, pp. 32-37.Sternberg E.M. Neural regulation of innate immunity: a coordinated nonspecific host response to pathogens. Nature Reviews Immunology, 2006, Vol. 6, pp. 318-328.Sternberg E.M. Neural regulation of innate immunity: a coordinated nonspecific host response to pathogens. Nature Reviews Immunology, 2006, Vol. 6, pp. 318-328.Tobin R.P, Mukherjee S., Kain J.M., Rogers S.K., Henderson S.K., Motal H.L., Rogers M., Newell K., Shapiro L.A. Traumatic brain injury causes selective, CD74-dependent peripheral lymphocyte activation that exacerbates neurodegeneration. Acta Neuropathologica Communications, 2014, Vol. 2, p. 143.Tobin R.P, Mukherjee S., Kain J.M., Rogers S.K., Henderson S.K., Motal H.L., Rogers M., Newell K., Shapiro L.A. Traumatic brain injury causes selective, CD74-dependent peripheral lymphocyte activation that exacerbates neurodegeneration. Acta Neuropathologica Communications, 2014, Vol. 2, p. 143.Walker K.R., Tesco G. Molecular mechanisms of cognitive dysfunction following traumatic brain injury. Front Aging Neurosci., 2013, Vol. 5, pp. 29-40.Walker K.R., Tesco G. Molecular mechanisms of cognitive dysfunction following traumatic brain injury. Front Aging Neurosci., 2013, Vol. 5, pp. 29-40.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.