mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2018-2-271-276mimmun-1483Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSИЗУЧЕНИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА, ИНДУЦИРОВАННОГО ВАКЦИНОЙ НА ОСНОВЕ РЕКОМБИНАНТНЫХ БЕЛКОВ Ag85, TB10 И FliCDURATION OF IMMUNE RESPONSE INDUCED BY THE VACCINE BASED ON RECOMBINANT Ag85, TB10 AND FliC PROTEINSЕремеевВ. В.YeremeevV. V.

д.м.н., заведующий лабораторией клинической иммуногенетики и клеточных технологий

107564, Россия, Москва, Яузская аллея, 2. Тел.: 8 (499) 785-90-72

PhD, MD (Medicine), Head, Laboratory for Clinical Immunogenetics and Cell Technologies

107564, Russian Federation, Moscow, Yauzskaya al., 2. Phone: 7 (499) 785-90-72

yeremeev56@mail.ruДуховлиновИ. В.DukhovlinovI. V.

к.б.н., старший научный сотрудник

PhD (Biology), Senior Research Associate

ОрловА. И.OrlovA. I.

д.х.н., заместитель директора

PhD, MD (Chemistry), Deputy Director

ШепельковаГ. С.ShepelkovaG. S.

к.б.н., старший научный сотрудник, лаборатория клинической иммуногенетики и клеточных технологий

PhD (Biology), Senior Research Associate

ФедороваЕ. А.FedorovaE. A.

аспирант отдела молекулярной биотехнологии

Research Fellow

БалазовскийМ. Б.BalazovskyM. B.

директор

Director

ГергертВ. Я.GergertV. Ya.

д.м.н., профессор, заведующий отделом иммунологии

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Immunology

ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза»РоссияCentral Tuberculosis Research InstituteRussian FederationФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»РоссияInstitute of Experimental MedicineRussian FederationЗАО «Фарма ВАМ»РоссияPharma VAMRussian Federation201815032018202271276Copyright © Еремеев В.В., Духовлинов И.В., Орлов А.И., Шепелькова Г.С., Федорова Е.А., Балазовский М.Б., Гергерт В.Я., 20182018Еремеев В.В., Духовлинов И.В., Орлов А.И., Шепелькова Г.С., Федорова Е.А., Балазовский М.Б., Гергерт В.Я.Yeremeev V.V., Dukhovlinov I.V., Orlov A.I., Shepelkova G.S., Fedorova E.A., Balazovsky M.B., Gergert V.Y.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1483

Вот уже около ста лет БЦЖ остается единственной широко используемой противотуберкулезной вакциной. Известно, что интенсивность индуцированного БЦЖ иммунного ответа по типу Th1 со временем снижается и сходит на нет в течение 10-15 лет. Это существенно отличает БЦЖ от вакцин, обеспечивающих пожизненную протекцию, таких как вакцины против полиомиелита или кори, и может быть связано с естественным ограничением длительности персистенции индуцированных БЦЖ CD4+T-клеток. Накапливаются данные о недостаточной способности БЦЖ стимулировать длительную иммунологическую память. Ранее в нашей лаборатории на модели заражения лабораторных мышей относительно резистентной к туберкулезу линии С57BL/6 вирулентным лабораторным штаммом Mycobacterium tuberculosis (Mtb) H37Rv по результатам определения высеваемости бактерий из органов и продолжительности жизни животных после заражения была продемонстрирована высокая (сравнимая с BCG Russia) протективная активность трех субъединичных вакцинных препаратов. Целью настоящей работы было изучение характеристик и длительности иммунного ответа, индуцируемого наиболее эффективным из этих препаратов. Группы мышей С57BL/6 вакцинировали внутримышечно два раза с двухнедельными интервалами 10 мкг белка, конъюгированного с 200 мкл эмульсии гидроксида алюминия. Мониторинг иммунного ответа (продукция специфических антител, стимулированная вакцинным белком продукция интерферона-гамма и пролиферация) осуществляли на протяжении 10 месяцев после вакцинации. Установлено, что испытуемый препарат стимулирует у мышей формирование длительной иммунологической памяти к бактериальному антигену. При этом добавление глутоксима смещает спектр иммунологической памяти к «протективному» типу, т.е. стимулирует преобладание клеточного компонента иммунного ответа над гуморальным. Следующим этапом исследования данной вакцины будет изучение эффективности ее применения для ревакцинации после первичной иммунизации БЦЖ. 

Already about one hundred years BCG remains the only widely used tuberculosis (TB) vaccine. It is known that intensity of the BCG-induced Th1 immune response decreases over time and comes to naught within 10-15 years. It significantly distinguishes BCG from the vaccines providing a lifelong protection such as vaccines against poliomyelitis or measles, and can be bound to natural restriction of duration of a persistence of the BCG-induced CD4+ T-cells. Data on insufficient ability of BCG to stimulate life-long immunological memory is accumulating. Earlier in our lab on the model of rather resistant to TB C57BL/6 mice infection with the virulent laboratory strain of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) H37Rv protective activity (comparable to that of BCG Russia) of 3 subunit vaccine variants was demonstrated as assessed by lung and spleen CFU counts and life span of animals after infection. The aim of this study was to study the characteristics and duration of the immune response induced by the most effective variant of these vaccines. Groups of C57BL/6 mice were vaccinated intramuscularly twice with two-week intervals with 10 μg protein conjugated to 200 μl of an aluminum hydroxide emulsion. Immune response (production of specific antibodies, vaccine proteinstimulated production of interferon gamma and proliferation in vitro) was monitored during 10 months after vaccination. We have shown that the test vaccine induces in mice the formation of long-term immunological memory to a bacterial antigen. Moreover, in the presence of glutoxim the immunological memory spectrum shifts to a "protective" type, i.e. the predominance of the cellular component of the immune response over the antibody response is stimulated. The next step will be the investigation of vaccine effectiveness for revaccination after primary BCG immunization. 

туберкулезвакцинаиммунологическая памятьtuberculosisvaccineimmune memoryReferencesЕремеев В.В., Гергерт В.Я. Изучение способности препарата глутоксим влиять на антимикобактериальную активность фагоцитов чувствительных и устойчивых к туберкулёзу мышей // Туберкулез и болезни легких, 2013. № 7. С. 43-47. [Yeremeev V.V., Gergert V.Ya. Ivestigation of the ability of glutoxim to affect the antimycobacterial activity of phagocytes in tuberculosis susceptible and resistant mice. Tuberkulez i bolezni legkikh = Tuberculosis and Lung Desiases, 2013, no. 7, pp. 43-47. (In Russ.)]Еремеев В.В., Гергерт В.Я. Изучение способности препарата глутоксим влиять на антимикобактериальную активность фагоцитов чувствительных и устойчивых к туберкулёзу мышей // Туберкулез и болезни легких, 2013. № 7. С. 43-47. [Yeremeev V.V., Gergert V.Ya. Ivestigation of the ability of glutoxim to affect the antimycobacterial activity of phagocytes in tuberculosis susceptible and resistant mice. Tuberkulez i bolezni legkikh = Tuberculosis and Lung Desiases, 2013, no. 7, pp. 43-47. (In Russ.)]Еремеев В.В., Духовлинов И.В., Орлов А.И., Маленко А.Ф., Федорова Е.А., Балазовский М.Б., Гергерт В.Я. Исследование протективных свойств вакцинного препарата на основе рекомбинантных белков Ag85, TB10 И FliC // Медицинская иммунология, 2017. Т. 19, № 2. С.197-202. [Yeremeev V.V., Dukhovlinov I.V., Orlov A.I., Malenko A.F., Fedorova E.A., Balazovsky M.B., Gergert V.Ya. Studies on protective effects of a vaccine, based on recombinant Ag85, TB10 and FliC proteins. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2017, Vol. 19, no. 2, pp. 197-202. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2017-2-197-202.Еремеев В.В., Духовлинов И.В., Орлов А.И., Маленко А.Ф., Федорова Е.А., Балазовский М.Б., Гергерт В.Я. Исследование протективных свойств вакцинного препарата на основе рекомбинантных белков Ag85, TB10 И FliC // Медицинская иммунология, 2017. Т. 19, № 2. С.197-202. [Yeremeev V.V., Dukhovlinov I.V., Orlov A.I., Malenko A.F., Fedorova E.A., Balazovsky M.B., Gergert V.Ya. Studies on protective effects of a vaccine, based on recombinant Ag85, TB10 and FliC proteins. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2017, Vol. 19, no. 2, pp. 197-202. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2017-2-197-202.A Randomized, Placebo Controlled, Partially Blinded Phase II Study to Evaluate Safety, Immunogenicity, and Prevention of Infection With Mycobacterium tuberculosis of AERAS-404 and BCG Revaccination in Healthy Adolescents (040-404). Available from: http://clinicaltrials.gov/show/NCT02075203.A Randomized, Placebo Controlled, Partially Blinded Phase II Study to Evaluate Safety, Immunogenicity, and Prevention of Infection With Mycobacterium tuberculosis of AERAS-404 and BCG Revaccination in Healthy Adolescents (040-404). Available from: http://clinicaltrials.gov/show/NCT02075203.Connor L.M., Harvie M.C., Rich F.J., Quinn K.M., Brinkmann V., Le Gros G., Kirman J.R. A key role for lung-resident memory lymphocytes in protective immune responses after BCG vaccination. Eur. J. Immunol., 2010, Vol. 40, no. 9, pp. 2482-2492.Connor L.M., Harvie M.C., Rich F.J., Quinn K.M., Brinkmann V., Le Gros G., Kirman J.R. A key role for lung-resident memory lymphocytes in protective immune responses after BCG vaccination. Eur. J. Immunol., 2010, Vol. 40, no. 9, pp. 2482-2492.Coppola M., Arroyo L., van Meijgaarden K.E., Franken K.L., Geluk A., Barrera L.F., Ottenhoff T.H.M. Differences in IgG responses against infection phase related Mycobacterium tuberculosis (Mtb) specific antigens in individuals exposed or not to Mtb correlate with control of TB infection and progression. Tuberculosis, 2017, Vol. 106. pp. 25-32.Coppola M., Arroyo L., van Meijgaarden K.E., Franken K.L., Geluk A., Barrera L.F., Ottenhoff T.H.M. Differences in IgG responses against infection phase related Mycobacterium tuberculosis (Mtb) specific antigens in individuals exposed or not to Mtb correlate with control of TB infection and progression. Tuberculosis, 2017, Vol. 106. pp. 25-32.Fournillier A., Frelin L., Jacquier E., Ahlén G., Brass A., Gerossier E., Holmström F., Broderick K.E., Sardesai N.Y., Bonnefoy J.Y., Inchauspé G., Sällberg M. Heterologous prime/boost vaccination strategy enhances the immunogenicity of therapeutic vaccines for hepatitis C virus. J. Infect. Dis., 2013, Vol. 208, no. 6, pp. 1008-1019.Fournillier A., Frelin L., Jacquier E., Ahlén G., Brass A., Gerossier E., Holmström F., Broderick K.E., Sardesai N.Y., Bonnefoy J.Y., Inchauspé G., Sällberg M. Heterologous prime/boost vaccination strategy enhances the immunogenicity of therapeutic vaccines for hepatitis C virus. J. Infect. Dis., 2013, Vol. 208, no. 6, pp. 1008-1019.Kaufmann S.H., Weiner J., von Reyn C.F. Novel approaches to tuberculosis vaccine development. Int. J. Infect. Dis., 2017, Vol. 56, pp. 263-267.Kaufmann S.H., Weiner J., von Reyn C.F. Novel approaches to tuberculosis vaccine development. Int. J. Infect. Dis., 2017, Vol. 56, pp. 263-267.Leroux-Roels I., Forgus S., De Boever F., Clement F., Demoitié M.A., Mettens P., Moris P., Ledent E., LerouxRoels G., Ofori-Anyinam O.l. Improved CD4+ T cell responses to Mycobacterium tuberculosis in PPD-negative adults by M72/AS01 as compared to the M72/AS02 and Mtb72F/AS02 tuberculosis candidate vaccine formulations: A randomized trial. Vaccine, 2013, Vol. 31, no. 17, pp. 2196-2206.Leroux-Roels I., Forgus S., De Boever F., Clement F., Demoitié M.A., Mettens P., Moris P., Ledent E., LerouxRoels G., Ofori-Anyinam O.l. Improved CD4+ T cell responses to Mycobacterium tuberculosis in PPD-negative adults by M72/AS01 as compared to the M72/AS02 and Mtb72F/AS02 tuberculosis candidate vaccine formulations: A randomized trial. Vaccine, 2013, Vol. 31, no. 17, pp. 2196-2206.Lindenstrom T., Agger E.M., Korsholm K.S., Darrah P.A., Aagaard C., Seder R.A., Rosenkrands I., Andersen P. Tuberculosis subunit vaccination provides long-term protective immunity characterized by multifunctional CD4 memory T cells. J. Immunol., 2009, Vol. 182, no. 12, pp. 8047-8055.Lindenstrom T., Agger E.M., Korsholm K.S., Darrah P.A., Aagaard C., Seder R.A., Rosenkrands I., Andersen P. Tuberculosis subunit vaccination provides long-term protective immunity characterized by multifunctional CD4 memory T cells. J. Immunol., 2009, Vol. 182, no. 12, pp. 8047-8055.Lindenstrom T., Knudsen N.P., Agger E.M., Andersen P. Control of chronic Mycobacterium tuberculosis infection by CD4 KLRG1- IL-2-secreting central memory cells. J. Immunol., 2013, Vol. 190, no. 12, pp. 6311-6319.Lindenstrom T., Knudsen N.P., Agger E.M., Andersen P. Control of chronic Mycobacterium tuberculosis infection by CD4 KLRG1- IL-2-secreting central memory cells. J. Immunol., 2013, Vol. 190, no. 12, pp. 6311-6319.Lu S. Heterologous prime-boost vaccination. Curr. Opin. Immunol., 2009, Vol. 21, no. 3, pp. 346-351.Lu S. Heterologous prime-boost vaccination. Curr. Opin. Immunol., 2009, Vol. 21, no. 3, pp. 346-351.Orme I.M. The Achilles heel of BCG. Tuberculosis (Edinb.), 2010, Vol. 90, no. 6, pp. 329-332.Orme I.M. The Achilles heel of BCG. Tuberculosis (Edinb.), 2010, Vol. 90, no. 6, pp. 329-332.Reither K., Katsoulis L., Beattie T., Gardiner N., Lenz N., Said K., Mfinanga E., Pohl C., Fielding K.L., Jeffery H., Kagina B.M., Hughes E.J., Scriba T.J., Hanekom W.A., Hoff S.T., Bang P., Kromann I., Daubenberger C., Andersen P., Churchyard G.J. Safety and immunogenicity of H1/IC31(R), an adjuvanted TB subunit vaccine, in HIVinfected adults with CD4+ lymphocyte counts greater than 350 cells/mm3: a phase II, multi-centre, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. PLoS ONE, 2014, Vol. 9, no. 12, e114602. doi: 10.1371/journal.pone.0114602.Reither K., Katsoulis L., Beattie T., Gardiner N., Lenz N., Said K., Mfinanga E., Pohl C., Fielding K.L., Jeffery H., Kagina B.M., Hughes E.J., Scriba T.J., Hanekom W.A., Hoff S.T., Bang P., Kromann I., Daubenberger C., Andersen P., Churchyard G.J. Safety and immunogenicity of H1/IC31(R), an adjuvanted TB subunit vaccine, in HIVinfected adults with CD4+ lymphocyte counts greater than 350 cells/mm3: a phase II, multi-centre, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. PLoS ONE, 2014, Vol. 9, no. 12, e114602. doi: 10.1371/journal.pone.0114602.Soares A.P., Kwong Chung C.K., Choice T., Hughes E.J., Jacobs G., van Rensburg E.J., Khomba G., de Kock M., Lerumo L., Makhethe L., Maneli M.H., Pienaar B., Smit E., Tena-Coki N.G., van Wyk L., Boom W.H., Kaplan G., Scriba T.J., Hanekom W.A. Longitudinal changes in CD4(+) T-cell memory responses induced by BCG vaccination of newborns. J. Infect. Dis., 2013, Vol. 207, no. 7, pp. 1084-1094.Soares A.P., Kwong Chung C.K., Choice T., Hughes E.J., Jacobs G., van Rensburg E.J., Khomba G., de Kock M., Lerumo L., Makhethe L., Maneli M.H., Pienaar B., Smit E., Tena-Coki N.G., van Wyk L., Boom W.H., Kaplan G., Scriba T.J., Hanekom W.A. Longitudinal changes in CD4(+) T-cell memory responses induced by BCG vaccination of newborns. J. Infect. Dis., 2013, Vol. 207, no. 7, pp. 1084-1094.Tyagi A.K., Nangpal P., Satchidanandam V. Development of vaccines against tuberculosis. Tuberculosis (Edinb), 2011, Vol. 91, no. 5, pp. 469-478.Tyagi A.K., Nangpal P., Satchidanandam V. Development of vaccines against tuberculosis. Tuberculosis (Edinb), 2011, Vol. 91, no. 5, pp. 469-478.Wells S.M., Kantor A.B., Stall A.M. CD43(S7) expression identifies peripheral B-cell subsets. J. Immunol., 1994, Vol. 153, no. 12, pp. 5503-5515.Wells S.M., Kantor A.B., Stall A.M. CD43(S7) expression identifies peripheral B-cell subsets. J. Immunol., 1994, Vol. 153, no. 12, pp. 5503-5515.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.