mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2018-1-129-134mimmun-1440Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSЦИРКУЛИРУЮЩИЕ АНТИТЕЛА К ЭРИТРОПОЭТИНУ СВЯЗАНЫ СО СНИЖЕНИЕМ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ РЕКОМБИНАТНЫМИМ ЭРИТРОПОЭТИНАМИ У ПАЦИЕНТОВ НА ГЕМОДИАЛИЗЕCIRCULATING ANTIBODIES TO ERYTHROPOIETIN ARE ASSOCIATED WITH LOWER EFFICACY OF RECOMBINANT EPOETIN TREATMENT IN PATIENTS UNDERGOING HAEMODIALYSISНазаровВ. Д.NazarovV. D.

сотрудник лаборатории диагностик и аутоиммунных заболеваний, Научно-методический центр по молекулярной медицине Министерства здравоохранения РФ

Research Associate, Laboratory of Autoimmune Diagnostics, Center for Molecular Medicine

nazarov19932@mail.ruЛапинС. В.LapinS. V.

к.м.н., заведующий лабораторией диагностики аутоиммунных заболеваний, Научно- методический центр по молекулярной медицине Министерства здравоохранения РФ

PhD (Medicine), Head, Laboratory of Autoimmune Diagnostics, Center for Molecular Medicine

nazarov19932@mail.ruДобронравовВ. А.DobronravovV. A.

д.м.н., профессор, заместитель директора по науке, Научно-исследовательский институт нефрологии Министерства здравоохранения РФ

PhD, MD (Medicine), Professor, Deputy Director, Research Institute of Nephrology

nazarov19932@mail.ruСмирновК. А.SmirnovK. A.

сотрудник, Научно-исследовательский институт нефрологии Министерства здравоохранения РФ

Research Associate, Research Institute of Nephrology

nazarov19932@mail.ruМайерД. А.MayerD. A.

сотрудник, Научно-исследовательский институт нефрологии Министерства здравоохранения РФ

Research Associate, Research Institute of Nephrology

nazarov19932@mail.ruМужецкаяТ. О.MuzhetskayaT. O.

сотрудник, Научно- исследовательский институт нефрологии Министерства здравоохранения РФ

Research Associate, Research Institute of Nephrology

nazarov19932@mail.ruТотолянА. А.TotolianA. A.

д.м.н., профессор, академик РАН, директор, Санкт-Петербургский научно- исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера; заведующий кафедрой иммунологии, ФГБОУ ВО «Первый Санкт- Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ

PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, Director, Pasteur Institute of Epidemiology and Microbiology; Head, Department of Immunology, Pavlov First St. Petersburg State Medical University

nazarov19932@mail.ruФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ, Санкт-ПетербургРоссияFirst St. Petersburg I. Pavlov State Medical University, St. PetersburgRussian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ, Санкт-Петербург; Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-ПетербургРоссияFirst St. Petersburg I. Pavlov State Medical University, St. Petersburg; Pasteur Institute of Epidemiology and Microbiology, St. PetersburgRussian Federation201811012018201129134Copyright © Назаров В.Д., Лапин С.В., Добронравов В.А., Смирнов К.А., Майер Д.А., Мужецкая Т.О., Тотолян А.А., 20182018Назаров В.Д., Лапин С.В., Добронравов В.А., Смирнов К.А., Майер Д.А., Мужецкая Т.О., Тотолян А.А.Nazarov V.D., Lapin S.V., Dobronravov V.A., Smirnov K.A., Mayer D.A., Muzhetskaya T.O., Totolian A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1440

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) обладают свойством иммуногенности, т.е. способностью вызывать иммунный ответ организма по отношению к молекулам препарата. Последствием данного ответа может быть синтез антител к ГИБП, которые способны изменять фармакокинетику и фармакодинамику препарата. Целью данного исследования была оценка содержания циркулирующих антител к препаратам рекомбинантного эритропоэтина (рЭПО) и их взаимосвязи с неэффективностью проводимой терапии у пациентов на хроническом гемодиализе. На базе научно-исследовательского института нефрологии ПСПбГМУ имени акад. И.П.Павлова нами были отобраны 37 пациентов с ХБП 5 стадии, длительное время находящихся на гемодиализе и получающих различные типы препаратов рЭПО. Для сравнительного анализа все пациенты были разделены на две группы: первая группа со сниженным ответом на терапию (СОТ) – 21 пациент; вторая группа – группа с нормальным ответом на терапию (НОТ), 16 пациентов. Иммунологическим контролем послужили образцы крови здоровых доноров, никогда не получавших препараты ЭПО (n = 35). Концентрация антител была измерена с помощью методики дотблоттинга. Верхний порог значений у 35 здоровых доноров крови был определен путем измерения концентрации антител в серии пошаговых разведений (от 1:10 до 1:200) донорских сывороток. Определенный нами верхний порог нормальных значений связывающих антител составил 20,27 мкг/мл (95 CI% ± 0,43). Из 37 пациентов с ХБП, получавших препараты рЭПО, у 20 (54,05%) концентрация антител к рЭПО была выше установленного порога значений. Обнаружена статистически значимая обратная корреляция между концентрацией анти-рЭПО и средними уровнями гемоглобина и эритроцитов за 12 месяцев (r = -0,368, p = 0,025 и r = -0,336, p = 0,042 соответственно). У пациентов группы СОТ концентрация антител к рЭПО и средние дозы рЭПО, применявшиеся в течение 1 года, были достоверно выше по сравнению с группой НОТ (p = 0,0019). Полученные данные указывают на значительную частоту выявления анти-рЭПО и их ассоциацию со снижением терапевтической эффективности препаратов рЭПО.

 

Biological preparations (BP) obtained by gene engineering possess a special characteristic called immunogenicity, i.e. propensity of biological drugs to induce an undesired immune response associated with arising anti-drug antibodies. These antibodies can change BP pharmacokinetics and pharmacodynamics, and therapeutical efficacy. A significant proportion of hemodialysis patients with end-stage renal disease treated by recombinant erythropoietin (rEPO) have clinical features of resistance to such therapy. The aim of the study was to investigate whether anti-rEPO antibodies are associated with hemoglobin concentrations (Hb) and red blood cells counts (RBC) in hemodialysis patients, receiving long-term rEPO therapy. This research was performed at the Research Institute of Nephrology at the First St. Petersburg I.Pavlov State Medical University. Thirty-seven hemodialysis patients (pts) with end-stage renal disease and anemia treated with different rEPO formulations were included into the study. The patients were further divided into two groups: those with diminished and normal clinical response to rEPO therapy (DCR, n = 21 vs NCR group, n = 16, respectively). To determine threshold levels of antibodies to rEPO-beta (Roche, Switzerland) we tested blood serum samples of 35 healthy blood donors who never received rEPO in the past. Concentration of antibodies was measured by means of dot-blot method. The threshold antibody concentrations were defined by measurement of anti-rEPO concentrations in 2-fold stepwise dilutions (1:10 to 1:200) of blood sera from 35 healthy donors .The threshold value for rEPO-binding antibodies was 20.27 µg/ml (95 CI%±0.43). Antibodies to rEPO were found in 54 % of serum samples in the patients. Anti-rEPO antibodies concentrations correlated with mean values of hemoglobin and erythrocyte counts over a period of 12-months for the entire group of hemodialysis patients (r = -0.368, p = 0.025 and r = -0.336, p = 0.042 respectively). Concentration of anti-rEPO antibodies, and the mean weekly rEPO dose were significantly higher in DCR group, compared to NCR group (p = 0.0019). In conclusion, higher levels of anti-rEPO binding antibodies seem to be associated with decreased therapeutic response to the clinically applied rEPO formulations.

 

эритропоэтинанемияиммуногенностьантителаerythropoietinanemiaimmunogenicityantibodiesReferencesДобронравов В.А., Смирнов А.В., Безруких А.М., Быстрова Н.Н., Дроздова Ю.В., Орлова С.А. Анемия и преддиализные стадии хронической болезни почек: клиническое значение, распространенность и факторы риска // Нефрология, 2006. Т. 10, № 3. С. 7-13. [Dobronravov V.A., Smirnov A.V., Bezrukikh A.M., Bystrova N.N., Drozdova Yu.V., Orlova S.A. Anemia and pre-dialysis stages of chronic kidney disease: clinical significance, incidence and risk factors. Nefrologiya = Nephrology, 2006, Vol. 10, no. 3, pp. 7-13. (In Russ.)]Добронравов В.А., Смирнов А.В., Безруких А.М., Быстрова Н.Н., Дроздова Ю.В., Орлова С.А. Анемия и преддиализные стадии хронической болезни почек: клиническое значение, распространенность и факторы риска // Нефрология, 2006. Т. 10, № 3. С. 7-13. [Dobronravov V.A., Smirnov A.V., Bezrukikh A.M., Bystrova N.N., Drozdova Yu.V., Orlova S.A. Anemia and pre-dialysis stages of chronic kidney disease: clinical significance, incidence and risk factors. Nefrologiya = Nephrology, 2006, Vol. 10, no. 3, pp. 7-13. (In Russ.)]Лапин С.В., Тотолян А.А. Иммунологическая диагностика поражений почек при васкулитах // Нефрология, 2003. Т. 7, № 1. С. 109-119. [Lapin S.V., Totolian A.A. Immunological diagnosis of lesions to the kidneys with vasculites. Nefrologiya = Nephrology, 2003, Vol. 7, no. 1, pp. 109-119. (In Russ.)]Лапин С.В., Тотолян А.А. Иммунологическая диагностика поражений почек при васкулитах // Нефрология, 2003. Т. 7, № 1. С. 109-119. [Lapin S.V., Totolian A.A. Immunological diagnosis of lesions to the kidneys with vasculites. Nefrologiya = Nephrology, 2003, Vol. 7, no. 1, pp. 109-119. (In Russ.)]Назаров В.Д., Лапин С.В.,Мазинг А.В., Евдошенко Е.П., Тотолян А.А. Проблема иммуногенности генно-инженерных лекарственных препаратов интерферона-бета // Биохимия, 2016. Т. 81, вып. 11. С. 1658-1664. [Nazarov V.D., Lapin S.V., Mazing A.V., Evdoshenko E.P., Totolian A.A. Immunogenicity of human recombinant interferon-beta. Biohimiya = Biochemistry, 2016, Vol. 81, Iss. 11, pp. 1658-1664. (In Russ.)]Назаров В.Д., Лапин С.В.,Мазинг А.В., Евдошенко Е.П., Тотолян А.А. Проблема иммуногенности генно-инженерных лекарственных препаратов интерферона-бета // Биохимия, 2016. Т. 81, вып. 11. С. 1658-1664. [Nazarov V.D., Lapin S.V., Mazing A.V., Evdoshenko E.P., Totolian A.A. Immunogenicity of human recombinant interferon-beta. Biohimiya = Biochemistry, 2016, Vol. 81, Iss. 11, pp. 1658-1664. (In Russ.)]Alqahwaji D.B., Shubair M.E., Sirdah M. Detection of anti-erythropoietin antibodies among hemodialyzed patients treated with recombinant human-erythropoietin. Sky Journal of Medicines and Medical Sciences, 2014, Vol. 2, no. 4, pp. 016-020.Alqahwaji D.B., Shubair M.E., Sirdah M. Detection of anti-erythropoietin antibodies among hemodialyzed patients treated with recombinant human-erythropoietin. Sky Journal of Medicines and Medical Sciences, 2014, Vol. 2, no. 4, pp. 016-020.Alves M.D., Simone S. Resistance of dialyzed patients to erythropoietin. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., 2015, Vol. 37, no. 3, pp. 190-197.Alves M.D., Simone S. Resistance of dialyzed patients to erythropoietin. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., 2015, Vol. 37, no. 3, pp. 190-197.Castelli G., Famularo A., Semino C., Machi A.M., Ceci A., Cannella G., Melioli G. Detection of anti-erythropoietin antibodies in haemodialysis patients treated with recombinant human-erythropoietin. Pharmacological Research, 2000, Vol. 41, no. 3, pp. 313-318.Castelli G., Famularo A., Semino C., Machi A.M., Ceci A., Cannella G., Melioli G. Detection of anti-erythropoietin antibodies in haemodialysis patients treated with recombinant human-erythropoietin. Pharmacological Research, 2000, Vol. 41, no. 3, pp. 313-318.Colombel J.F., Feagan B.G., Sandborn W.J., van Assche G., Robinson A.M. Therapeutic Drug monitoring of biologics for inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis., 2012, Vol. 18, no. 2, pp. 349-358.Colombel J.F., Feagan B.G., Sandborn W.J., van Assche G., Robinson A.M. Therapeutic Drug monitoring of biologics for inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis., 2012, Vol. 18, no. 2, pp. 349-358.El-Din M., Attia F., Labib S., Omar W. Detection of circulating antierythropoietin antibodies in patients with end stage renal disease on regular hemodialysis. Int. J. Lab. Hematol., 2010, Vol. 32, no. 3, pp. 336-343.El-Din M., Attia F., Labib S., Omar W. Detection of circulating antierythropoietin antibodies in patients with end stage renal disease on regular hemodialysis. Int. J. Lab. Hematol., 2010, Vol. 32, no. 3, pp. 336-343.Howman R., Kulkarni H. Antibody-mediated acquired pure red cell aplasia (PRCA) aſter treatment with darbepoetin. Nephrol. Dial. Transplant., Vol. 22, no. 5, pp. 1462-1464.Howman R., Kulkarni H. Antibody-mediated acquired pure red cell aplasia (PRCA) aſter treatment with darbepoetin. Nephrol. Dial. Transplant., Vol. 22, no. 5, pp. 1462-1464.Praditpornsilpa K., Tiranathanagul K., Kupatawintu P., Jootar S., Intragumtornchai T., Tungsanga K., Teerapornlertratt T., Lumlertkul D., Townamchai N., Susantitaphong P., Katavetin P., Kanjanabuch T., Avihingsanon Y., Eiam-Ong S. Biosimilar recombinant human erythropoietin induces the production of neutralizing antibodies. Kidney Int., 2011, Vol. 80, no. 1, pp. 88-92.Praditpornsilpa K., Tiranathanagul K., Kupatawintu P., Jootar S., Intragumtornchai T., Tungsanga K., Teerapornlertratt T., Lumlertkul D., Townamchai N., Susantitaphong P., Katavetin P., Kanjanabuch T., Avihingsanon Y., Eiam-Ong S. Biosimilar recombinant human erythropoietin induces the production of neutralizing antibodies. Kidney Int., 2011, Vol. 80, no. 1, pp. 88-92.Rader R. Redefining biopharmaceutical. Nat. Biotechnol., 2008, Vol. 26. no. 7, pp. 743-751.Rader R. Redefining biopharmaceutical. Nat. Biotechnol., 2008, Vol. 26. no. 7, pp. 743-751.Öztürk S., Gümüş A., Memili V., Düz M.E., Cebeci E., Koldaş M., Kazancioğlu R. Antierythropoietin antibodies in hemodialysis patients treated with recombinant erythropoietin. The Turkish Nephrology, Dialysis and Transplantation Journal, 2014, Vol. 23, no. 2, pp. 125-130.Öztürk S., Gümüş A., Memili V., Düz M.E., Cebeci E., Koldaş M., Kazancioğlu R. Antierythropoietin antibodies in hemodialysis patients treated with recombinant erythropoietin. The Turkish Nephrology, Dialysis and Transplantation Journal, 2014, Vol. 23, no. 2, pp. 125-130.van Beers M.M.C., Bardor M. Minimizing immunogenicity of biopharmaceuticals by controlling critical quality attributes of proteins. Biotechnol. J., 2012, Vol. 7, pp. 1473-1484.van Beers M.M.C., Bardor M. Minimizing immunogenicity of biopharmaceuticals by controlling critical quality attributes of proteins. Biotechnol. J., 2012, Vol. 7, pp. 1473-1484.Wadhwa M., Knezevic I., Kang H.N., Thorpe R. Immunogenicity assessment of biotherapeutic products: An overview of assays and their utility. Biologicals, 2015, Vol. 43, no. 5, pp. 298-306.Wadhwa M., Knezevic I., Kang H.N., Thorpe R. Immunogenicity assessment of biotherapeutic products: An overview of assays and their utility. Biologicals, 2015, Vol. 43, no. 5, pp. 298-306.Zoccali C., Abramowicz D., Cannata-Andia J.B., Cochat P., Covic A., Eckardt K.U., Fouque D., Heimburger O., McLeod A., Lindley E., Locatelli F., Spasovski G., Tattersall J., van Biesen W., Wanner C., Vanholder R. European Best Practice Guidelines; European Renal Best Practice. European best practice quo vadis? From European best practice guidelines (EBPG) to European renal best practice (ERBP). Nephrol. Dial. Transplant., 2008, Vol. 23, no. 7, pp. 2162-2166.Zoccali C., Abramowicz D., Cannata-Andia J.B., Cochat P., Covic A., Eckardt K.U., Fouque D., Heimburger O., McLeod A., Lindley E., Locatelli F., Spasovski G., Tattersall J., van Biesen W., Wanner C., Vanholder R. European Best Practice Guidelines; European Renal Best Practice. European best practice quo vadis? From European best practice guidelines (EBPG) to European renal best practice (ERBP). Nephrol. Dial. Transplant., 2008, Vol. 23, no. 7, pp. 2162-2166.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.