mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2018-1-73-84mimmun-1434Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESСВЯЗЬ ВАРИАБЕЛЬНОГО САЙТА rs1041981 ГЕНА ЛИМФОТОКСИНА-α С РАЗВИТИЕМ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST В ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕASSOCIATION OF A LYMPHOTOXIN-α VARIABLE SITE rs1041981 WITH DEVELOPMENT OF LONG-TERM UNFAVORABLE OUTCOMES IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME WITHOUT ST-SEGMENT ELEVATIONШмидтЕ. А.ShmidtE. A.

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории патологии кровообращения отдела мультифокального атеросклероза

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Circulation Pathology, Division of Multifocal Atherosclerosis

e.a.shmidt@mail.ruБернсС. А.BernsS. A.

д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории патологии кровообращения отдела мультифокального атеросклероза ФГБНУ «Научно- исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», г. Кемерово; профессор кафедры внутренних болезней ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова»

PhD, MD (Medicine), Leading Research Associate, Laboratory of Circulation Pathology, Division of Polyvascular Diseases, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo; Professor, Chair of Internal Medicine, Moscow State A.I. Evdokimov University of Medicine and Dentistry, Moscow

e.a.shmidt@mail.ruЖидковаИ. И.ZhidkovaI. I.

к.м.н., врач-кардиолог, научный сотрудник лаборатории патологии кровообращения отдела мультифокального атеросклероза

PhD (Medicine), Сardiologist, Research Associate, Laboratory of Circulation Pathology, Division of Multifocal Atherosclerosis

e.a.shmidt@mail.ruМакееваО. А.MakeevaO. A.

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной и клинической кардиологии, старший научный сотрудник лаборатории популяционной генетики

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Genomic Medicine, Division of Experimental and Clinical Cardiology

e.a.shmidt@mail.ruГончароваИ. А.GoncharovaI. A.

к.б.н., научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной и клинической кардиологии

PhD (Biology), Research Associate, Laboratory of Genomic Medicine, Division of Experimental and Clinical Cardiology

e.a.shmidt@mail.ruНагирнякО. А.NagirnyakO. A.

младший научный сотрудник лаборатории патологии кровообращения отдела мультифокального атеросклероза

Junior Research Associate, Laboratory of Circulation Pathology, Division of Multifocal Atherosclerosis

e.a.shmidt@mail.ruКлименковаА. В.KlimenkovaA. V.

к.м.н., заведующая приемным отделением

PhD (Medicine), Head, Admission Department

e.a.shmidt@mail.ruЛитвиноваМ. Н.LitvinovaM. N.

кардиолог

Сardiologist

e.a.shmidt@mail.ruБарбарашО. Л.BarbarashO. L.

д.м.н., член-корр. РАН, директор

PhD, MD (Medicine), Professor, Corresponding Member, Russian Academy of Sciences, Director

e.a.shmidt@mail.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», г. КемеровоРоссияResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, KemerovoRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», г. Кемерово; ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова», МоскваРоссияResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo; Moscow State A.I. Evdokimov University of Medicine and Dentistry, MoscowRussian FederationГБУЗ Кемеровской области «Кемеровский областной клинический кардиологический диспансер имени академика Л.С. Барбараша», г. КемеровоРоссияKemerovo L.S. Barbarash Regional Clinical Cardiac Dispensary, KemerovoRussian Federation2018110120182017384Copyright © Шмидт Е.А., Бернс С.А., Жидкова И.И., Макеева О.А., Гончарова И.А., Нагирняк О.А., Клименкова А.В., Литвинова М.Н., Барбараш О.Л., 20182018Шмидт Е.А., Бернс С.А., Жидкова И.И., Макеева О.А., Гончарова И.А., Нагирняк О.А., Клименкова А.В., Литвинова М.Н., Барбараш О.Л.Shmidt E.A., Berns S.A., Zhidkova I.I., Makeeva O.A., Goncharova I.A., Nagirnyak O.A., Klimenkova A.V., Litvinova M.N., Barbarash O.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1434

Лимфотоксин-α (LTA) является одним из важнейших провоспалительных цитокинов, продуцируемых на ранних стадиях сосудистых воспалительных процессов, тем самым принимая участие в формировании атеросклеротического поражения артерий и развитии ишемической болезни сердца. Функциональные изменения в гене, кодирующем продукцию LTA, могут влиять на развитие ишемической болезни сердца с неблагоприятным течением данного заболевания. Однако результаты проведенных исследований по выявлению ассоциаций вариабельного сайта rs1041981 (C-804A) гена LTA с развитием острого нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда и степенью выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий противоречивы. Целью нашего исследования явилось изучение ассоциации вариабельного сайта rs1041981 гена LTA с развитием неблагоприятных исходов в течение пяти лет наблюдения у пациентов, перенесших острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (ОКСбпST). В исследование было включено 178 пациентов с ОКСбпST из данных регистра, сформированного на базе Кемеровского кардиологического центра. Проведено генотипирование вариабельного сайта rs1041981 гена LTA методом TaqMan-проб на приборе “iCycler iQ” (BIO-RAD, США). Распределения генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли на соответствие ожидаемым при равновесии Харди–Вайнберга с помощью критерия χ2 . Установлено, что аллель А (p = 0,02) и генотип А/А (p = 0,036) вариабельного сайта rs1041981 гена LTA ассоциированы с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в течение пяти лет наблюдения. У пациентов с генотипом А/А вариабельного сайта rs1041981 гена LTA в 3,8 раза чаще развиваются неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы по сравнению пациентами, имеющими генотип А/С или С/С. Носительство аллеля А rs1041981 гена LTA почти в два раза увеличивает риск развития неблагоприятного сердечно-сосудистого события у пациентов с ОКСбпST в отдаленном периоде. С помощью метода Каплана–Мейера определено, что дожитие до первой конечной точки чаще происходило у носителей генотипа А/А rs1041981 гена LTA. При объединении генотипов А/С и С/С в одну группу также наиболее значимым (p = 0,016) в отношении развития неблагоприятных исходов был генотип А/А rs1041981 гена LTA. Таким образом, у пациентов с ОКСбпST аллель А и генотип А/А вариабельного сайта rs1041981 гена LTA ассоциированы с развитием неблагоприятных кардиоваскулярных событий в течение пятилетнего периода после индексного события.

 

Lymphotoxin-α (LTA) is a major pro-inflammatory cytokine produced at the early stages of vascular inflammation, taking part in the formation of arterial atherosclerosis and development of coronary heart disease. Functional changes in the gene encoding LTA production may influence the development of coronary heart disease with unfavorable progression. However, studies for associations between rs1041981 (C-804A) LTA gene variant and development of acute cerebrovascular accidents, myocardial infarction, and severity of coronary atherosclerosis have yielded contradictory results. The purpose of our study was to investigate an association of rs1041981 gene LTA with risk of adverse events within five years of follow-up in the patients with acute coronary syndrome without ST elevation ST (nonST-ACS). 178 patients with nonST-ACS from the Kemerovo Cardiology Center Registry were included into the study. Genotyping of rs1041981 site variable LTA gene was performed by TaqMan technique using an “iCycler iQ” device (BIO-RAD, USA). Results: we have found that the A allele and A/A genotype polymorphism in LTA gene (rs1041981) have been associated with development of adverse cardiovascular events over five years of observation (respective p levels were 0.02 and 0.036). In patients with A/A genotype, the rs1041981 polymorphism in LTA gene was associated with 3.8-fold increase in adverse cardiovascular events, compared to patients having A/C or C/C genotype. Carriage of A allele in LTA gene (rs1041981) doubles the risk of adverse cardiovascular events in patients with nonST-ACS at long observation terms. By means of Kaplan-Meier method, we have determined that survival to the first endpoint occurred more often in carriers of the genotype A/A of LTA gene (rs1041981). The A/A genotype of LTA gene (rs1041981) proved to be more significant (p = 0.016) for development of adverse outcomes, when combining the patients with A/C and C/C genotypes. One may draw a conclusion that A allele and A/A genotype of rs1041981 LTA polymorphism is associated with development of adverse cardiovascular events during the five-year period following the index event in patients with nonST-ACS.

 

пятилетний прогнозОКСбпSTнеблагоприятный исходвариабельность геновrs1041981 гена лимфотоксина-αLTAfive-year prognosisnonST-ACSadverse eventsvariable gene sitesrs1041981 gene LTAReferencesМаниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984. 480 c. [Maniatis T., Fritsch E.E., Sambrook J. Methods of genetic engineering. Molecular cloning]. Moscow: World, 1984. 480 p.Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984. 480 c. [Maniatis T., Fritsch E.E., Sambrook J. Methods of genetic engineering. Molecular cloning]. Moscow: World, 1984. 480 p.Asselbergs F.W., Pai J.K., Rexrode K.M., Hunter D.J., Rimm E.D. Effects of lymphotoxin-alpha gene and galectin-2 gene polymorphisms on inflammatory biomarkers, cellular adhesion molecules and risk of coronary heart disease. Clin. Sci. (Lond.), 2007, Vol. 112, no. 5, pp. 291-298.Asselbergs F.W., Pai J.K., Rexrode K.M., Hunter D.J., Rimm E.D. Effects of lymphotoxin-alpha gene and galectin-2 gene polymorphisms on inflammatory biomarkers, cellular adhesion molecules and risk of coronary heart disease. Clin. Sci. (Lond.), 2007, Vol. 112, no. 5, pp. 291-298.Bassan F., Bassan R., Esporcatte R., Santos B., Tura B. Very long-term prognostic role of admission BNP in non-ST segment elevation acute coronary syndrome. Arq. Bras. Cardiol., 2016, Vol. 106, no. 3, pp. 218-225.Bassan F., Bassan R., Esporcatte R., Santos B., Tura B. Very long-term prognostic role of admission BNP in non-ST segment elevation acute coronary syndrome. Arq. Bras. Cardiol., 2016, Vol. 106, no. 3, pp. 218-225.Hagiwara N., Kitazono T., Kamouchi M., Kuroda J., Ago T., Hata J., Ninomiya T., Ooboshi H., Kumai Y., Yoshimura S., Tamaki K., Fujii K., Nagao T., Okada Y., Toyoda K., Nakane H., Sugimori H., Yamashita Y., Wakugawa Y., Kubo M., Tanizaki Y., Kiyohara Y., Ibayashi S., Iida M. Polymorphisms in the lymphotoxin alpha gene and the risk of ischemic stroke in the Japanese population. The Fukuoka Stroke Registry and the Hisayama Study. Cerebrovasc. Dis., 2008, Vol. 25, no. 5, pp. 417-422.Hagiwara N., Kitazono T., Kamouchi M., Kuroda J., Ago T., Hata J., Ninomiya T., Ooboshi H., Kumai Y., Yoshimura S., Tamaki K., Fujii K., Nagao T., Okada Y., Toyoda K., Nakane H., Sugimori H., Yamashita Y., Wakugawa Y., Kubo M., Tanizaki Y., Kiyohara Y., Ibayashi S., Iida M. Polymorphisms in the lymphotoxin alpha gene and the risk of ischemic stroke in the Japanese population. The Fukuoka Stroke Registry and the Hisayama Study. Cerebrovasc. Dis., 2008, Vol. 25, no. 5, pp. 417-422.Ikeda S., Tanaka N., Arai T., Chida K., Muramatsu M., Sawabe M. Polymorphisms of LTA, LGALS2, and PSMA6 genes and coronary atherosclerosis: a pathological study of 1503 consecutive autopsy cases. Atherosclerosis, 2012, Vol. 221, no. 2, pp. 458-460.Ikeda S., Tanaka N., Arai T., Chida K., Muramatsu M., Sawabe M. Polymorphisms of LTA, LGALS2, and PSMA6 genes and coronary atherosclerosis: a pathological study of 1503 consecutive autopsy cases. Atherosclerosis, 2012, Vol. 221, no. 2, pp. 458-460.Laxton R., Pearce E., Kyriakou T., Ye S. Association of the lymphotoxin-alpha gene Thr26Asn polymorphism with severity of coronary atherosclerosis. Genes. Immun., 2005, Vol. 6, no. 6, pp. 539-541.Laxton R., Pearce E., Kyriakou T., Ye S. Association of the lymphotoxin-alpha gene Thr26Asn polymorphism with severity of coronary atherosclerosis. Genes. Immun., 2005, Vol. 6, no. 6, pp. 539-541.Li N., Liu R., Zhai H., Yin Y., Zhang J., Xia Y. Polymorphisms of the LTA gene may contribute to the risk of myocardial infarction: a meta-analysis. PLoS ONE, 2014, Vol. 9, no. 3, e92272. doi: 10.1371/journal.pone.0092272.Li N., Liu R., Zhai H., Yin Y., Zhang J., Xia Y. Polymorphisms of the LTA gene may contribute to the risk of myocardial infarction: a meta-analysis. PLoS ONE, 2014, Vol. 9, no. 3, e92272. doi: 10.1371/journal.pone.0092272.Liu Y., Sheng H., Lu L., Wu Z., Chen Q., Xiao H., Jin W. Haplotype-based association of four lymphotoxin-alpha gene polymorphisms with the risk of coronary artery disease in Han Chinese. Tohoku J. Exp. Med., 2011, Vol. 224, no. 2, pp. 119-125.Liu Y., Sheng H., Lu L., Wu Z., Chen Q., Xiao H., Jin W. Haplotype-based association of four lymphotoxin-alpha gene polymorphisms with the risk of coronary artery disease in Han Chinese. Tohoku J. Exp. Med., 2011, Vol. 224, no. 2, pp. 119-125.Ozaki K., Tanaka T. Genome-wide association study to identify SNPs conferring risk of myocardial infarction and their functional analyses. Cell. Mol. Life Sci., 2005, Vol. 62, no. 16, pp. 1804-1813.Ozaki K., Tanaka T. Genome-wide association study to identify SNPs conferring risk of myocardial infarction and their functional analyses. Cell. Mol. Life Sci., 2005, Vol. 62, no. 16, pp. 1804-1813.Saade S., Cazier J.B., Ghassibe-Sabbagh M., Youhanna S., Badro D.A., Kamatani Y., Hager J., Yeretzian J.S., El-Khazen G., Haber M., Salloum A.K., Douaihy B., Othman R., Shasha N., Kabbani S., el Bayeh H., Chammas E., Farrall M., Gauguier D., Platt D.E., Zalloua P.A. Large scale association analysis identifies three susceptibility loci for coronary artery disease. PLoS ONE, 2011, Vol. 6, no. 12, e29427. doi: 10.1371/journal.pone.0029427.Saade S., Cazier J.B., Ghassibe-Sabbagh M., Youhanna S., Badro D.A., Kamatani Y., Hager J., Yeretzian J.S., El-Khazen G., Haber M., Salloum A.K., Douaihy B., Othman R., Shasha N., Kabbani S., el Bayeh H., Chammas E., Farrall M., Gauguier D., Platt D.E., Zalloua P.A. Large scale association analysis identifies three susceptibility loci for coronary artery disease. PLoS ONE, 2011, Vol. 6, no. 12, e29427. doi: 10.1371/journal.pone.0029427.Shiffman D., Ellis S.G., Rowland C.M., Malloy M.J., Luke M.M., Iakoubova O.A., Pullinger C.R., Cassano J., Aouizerat B.E., Fenwick R.G., Reitz R.E., Catanese J.J., Leong D.U., Zellner C., Sninsky J.J., Topol E.J., Devlin J.J., Kane J.P. Identification of four gene variants associated with myocardial infarction. Am. J. Hum. Genet., 2005, Vol. 77, no. 4, pp. 596-605.Shiffman D., Ellis S.G., Rowland C.M., Malloy M.J., Luke M.M., Iakoubova O.A., Pullinger C.R., Cassano J., Aouizerat B.E., Fenwick R.G., Reitz R.E., Catanese J.J., Leong D.U., Zellner C., Sninsky J.J., Topol E.J., Devlin J.J., Kane J.P. Identification of four gene variants associated with myocardial infarction. Am. J. Hum. Genet., 2005, Vol. 77, no. 4, pp. 596-605.Tanaka T., Ozaki K. Inflammation as a risk factor for myocardial infarction. J. Hum. Genet., 2006, Vol. 51, pp. 595-604.Tanaka T., Ozaki K. Inflammation as a risk factor for myocardial infarction. J. Hum. Genet., 2006, Vol. 51, pp. 595-604.The PROCARDIS Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alpha N26 (804A) allele with coronary artery disease. Eur. J. Hum. Genet., 2004, Vol. 12, no. 9, pp. 770-774.The PROCARDIS Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alpha N26 (804A) allele with coronary artery disease. Eur. J. Hum. Genet., 2004, Vol. 12, no. 9, pp. 770-774.Trompet S., de Craen A.J., Slagboom P., Shepherd J., Blauw G.J., Murphy M.B., Bollen E.L., Buckley B.M., Ford I., Gaw A., Macfarlane P.W., Packard C.J., Stott D.J., Westendorp R.G., Jukema J.W. Lymphotoxin-alpha C804A polymorphism is a risk factor for stroke. The PROSPER study. Exp. Gerontol., 2008, Vol. 43, no. 8, pp. 801-805.Trompet S., de Craen A.J., Slagboom P., Shepherd J., Blauw G.J., Murphy M.B., Bollen E.L., Buckley B.M., Ford I., Gaw A., Macfarlane P.W., Packard C.J., Stott D.J., Westendorp R.G., Jukema J.W. Lymphotoxin-alpha C804A polymorphism is a risk factor for stroke. The PROSPER study. Exp. Gerontol., 2008, Vol. 43, no. 8, pp. 801-805.Vagnarelli F., Taglieri N., Ortolani P., Norscini G., Cinti L., Bacchi Reggiani M.L., Marino M., Lorenzini M., Bugani G., Corsini A., Semprini F., Nanni S., Tricoci P., De Palma R., Rapezzi C., Melandri G. Long-term outcomes and causes of death aſter acute coronary syndrome in patients in the Bologna, Italy, Area. Am. J. Cardiology, 2015, Vol. 115, no. 2, pp. 171-177.Vagnarelli F., Taglieri N., Ortolani P., Norscini G., Cinti L., Bacchi Reggiani M.L., Marino M., Lorenzini M., Bugani G., Corsini A., Semprini F., Nanni S., Tricoci P., De Palma R., Rapezzi C., Melandri G. Long-term outcomes and causes of death aſter acute coronary syndrome in patients in the Bologna, Italy, Area. Am. J. Cardiology, 2015, Vol. 115, no. 2, pp. 171-177.Windecker S., Kolh P., Alfonso F., Collet J.-P., Cremer J., Falk V., Filippatos G., Hamm C., Head S.J., Jüni P., Kappetein A.P., Kastrati A., Knuuti J., Landmesser U., Laufer G., Neumann F.-J., Richter D.J., Schauerte P., Uva M.S., Stefanini G.G., Taggart D.P., Torracca L., Valgimigli M., Wijns W., Witkowski A. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) APCI). Eur. Heart J., 2014, Vol. 35, no. 37, pp. 2541-2619.Windecker S., Kolh P., Alfonso F., Collet J.-P., Cremer J., Falk V., Filippatos G., Hamm C., Head S.J., Jüni P., Kappetein A.P., Kastrati A., Knuuti J., Landmesser U., Laufer G., Neumann F.-J., Richter D.J., Schauerte P., Uva M.S., Stefanini G.G., Taggart D.P., Torracca L., Valgimigli M., Wijns W., Witkowski A. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) APCI). Eur. Heart J., 2014, Vol. 35, no. 37, pp. 2541-2619.Yamada A., Ichihara S., Murase Y., Kato T., Izawa H., Nagata K., Murohara T., Yamada Y., Yokota M. Lack of association of polymorphisms of the lymphotoxin alpha gene with myocardial infarction in Japanese. J. Mol. Med. (Berl.), 2004, Vol. 82, no. 7, pp. 477-483.Yamada A., Ichihara S., Murase Y., Kato T., Izawa H., Nagata K., Murohara T., Yamada Y., Yokota M. Lack of association of polymorphisms of the lymphotoxin alpha gene with myocardial infarction in Japanese. J. Mol. Med. (Berl.), 2004, Vol. 82, no. 7, pp. 477-483.Zhang B., Shen D.P., Zhou X.C., Liu J., Huang R.C., Wang Y.E., Chen A.M., Zhu Y.R., Zhu H. Long-term prognosis of patients with acute non-ST-segment elevation myocardial infarction undergoing different treatment strategies. Chin. Med. J. (Engl.), 2015, Vol. 128, no. 8, pp. 1026-1031.Zhang B., Shen D.P., Zhou X.C., Liu J., Huang R.C., Wang Y.E., Chen A.M., Zhu Y.R., Zhu H. Long-term prognosis of patients with acute non-ST-segment elevation myocardial infarction undergoing different treatment strategies. Chin. Med. J. (Engl.), 2015, Vol. 128, no. 8, pp. 1026-1031.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.