mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2017-6-763-770mimmun-1400Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ АЛЛЕЛЕЙ И ГЕНОТИПОВ HLA-G 3’UTR 14-bp ins/del У ЖЕНЩИН, ИМЕЮЩИХ ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ СЕРДЦА ИЛИ РЕПРОДУКТИВНЫЕ ПОТЕРИ В РАННИЕ СРОКИ ГЕСТАЦИИDISTRIBUTION PATTERNS OF ALLELES AND GENOTYPES FOR HLA-G 3'UTR 14-bp ins/del IN MOTHERS OF CHILDREN WITH CONGENITAL HEART DEFECTS OR REPRODUCTIVE LOSSES AT EARLY GESTATION TERMSШабалдинА. В.ShabaldinA. V.

д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клеточных технологий ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»

PhD, MD (Medicine), Leading Research Associate, Laboratory of cell Technologies, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

ЦепокинаА. В.TsepokinaA. V.

младший научный сотрудник лаборатории геномной медицины ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»

652002, Россия, г. Кемерово, Сосновый бульвар, 6.

Junior Research Associte, Laboratory of Genomic Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnoviy blvd, 6.

cepoav1991@gmail.comШмулевичС. А.ShmulevichS. A.

заведующая детским отделением ГБУЗ КО «Кемеровский областной клинический кардиологический диспансер имени академика Л.С. Барбараша»

Head, Pediatric Department, Kemerovo L.S. Barbarash Cardiological Dispensarys

ПонасенкоА. В.PonasenkoA. V.

к.м.н., заведующая лабораторией геномной медицины ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»

PhD (Medicine), Head, Laboratory of Genomic Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

КрюковП. М.KryukovP. M.

к.м.н., заведующий отделением новорожденных МАУЗ «Детская городская клиническая больница № 5»

PhD (Medicine), Head, Department for Newborn Children, Children City Clinical Hospital No. 5

ШабалдинаЕ. В.ShabaldinaE. V.

д.м.н., доцент, заведующая кафедрой оториноларингологии и клинической иммунологии ГБОУ ВПО «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

PhD, MD (Medicine), Associate Professor, Head, Department of Otolaryngology and Clinical Immunology, Kemerovo State Medical University

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»РоссияResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular DiseasesRussian FederationГБУЗ КО «Кемеровский областной клинический кардиологический диспансер имени академика Л.С. Барбараша»РоссияKemerovo L.S. Barbarash Cardiological DispensarysRussian FederationМАУЗ «Детская городская клиническая больница № 5»РоссияChildren City Clinical Hospital No. 5Russian FederationГБОУ ВПО «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФРоссияKemerovo State Medical UniversityRussian Federation201705122017196763770Copyright © Шабалдин А.В., Цепокина А.В., Шмулевич С.А., Понасенко А.В., Крюков П.М., Шабалдина Е.В., 20172017Шабалдин А.В., Цепокина А.В., Шмулевич С.А., Понасенко А.В., Крюков П.М., Шабалдина Е.В.Shabaldin A.V., Tsepokina A.V., Shmulevich S.A., Ponasenko A.V., Kryukov P.M., Shabaldina E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1400

Врожденные пороки сердца являются доминирующей патологией среди всех врожденных пороков плода и новорожденного. Нарушения иммунных взаимодействий в системе «мать – эмбрион» могут быть следствием тератогенеза. HLA-G является основной молекулой, посредством которой формируется толерантность материнского иммунного микроокружения к полуаллогенному эмбриону. Полиморфный вариант гена HLA-G 3‘UTR 14-bp ins/del влияет на устойчивость и экспрессию матричной РНК и тем самым на эффективность блокирования иммунного отторжения полуаллогенного эмбриона. Цель исследования была связана с поиском ассоциативных связей между носительством женщинами одного из полиморфных вариантов гена HLA-G 3‘UTR 14-bp ins/del с репродуктивными потерями и рождением детей с врожденными пороками сердца.Обследовано 103 женщины, имеющие детей с врожденными пороками сердца, 21 женщина с репродуктивными потерями до 9 недель беременности и 101 женщина, имеющая двух и более здоровых детей.Выявлено, что маркером ранних репродуктивных потерь у женщин являлся минорный гомозиготный генотип HLA-G 3’UTR 14-bp ins/14-bp ins (OR = 5,25; 95%CI = 1,31-21,11) и аллель HLA-G 3’UTR 14-bp ins (OR = 2,34; 95%CI = 1,13-4,84). При носительстве женщиной гетерозиготного вариантного генотипа 14-bp ins/14-bp del HLA-G 3’UTR значимых ассоциаций с рождением детей с ВПС не определено.

HLA-G is the main molecule through which provides tolerance of maternal immune microenvironment to the semi-allogeneic embryo. Polymorphic variant of 14-bp ins/del in the HLA-G 3’UTR gene affects stability and expression of specific mRNA and, thereby, efficiency of immune rejection blockade of the semi-allogeneic embryo. Immune interactions in the “mother – fetus”system can cause teratogenic effects. Congenital heart defects are the dominant pathology among congenital malformations of the fetus and newborns. The aim of the study was to search possible associations between polymorphic 14-bp ins/del variants of maternal HLA-G 3’UTR gene, and reproductive losses or congenital heart defects in their children. Subjects and Methods. We have examined 103 women who had children with congenital heart defects, 21 women with reproductive losses at up to 9 weeks of pregnancy, 101 women with two or more healthy children. Results. It was revealed that the minor homozygous genotype HLA-G 3’UTR 14-bp ins/14-bp ins (OR = 5.25; 95% CI = 1.31-21.11), and allele HLA-G 3’UTR 14-bp ins (OR = 2.34; 95% CI = 1.13-4.84) were markers of early reproductive loss in women. Polymorphic variant of the 14-bp ins/14-bp del gene variant of HLA-G 3’UTR in the mothers was not significantly associated with birth of infants with congenital heart defects.

HLA-G 3’UTR 14-bp ins/delрепродуктивные потериврожденные пороки сердцаHLA-G 3’UTR 14-bp ins/delgestationreproductive losscongenital heart diseasesReferencesШабалдин А.В., Цепокина А.В., Литвинова Н.А., Шмулевич С.А., Крюков П.М. Ассоциации материнских HLADRB1* с риском формирования у их детей септальных врожденных пороков сердца // Мать и дитя в Кузбассе, 2016. № 2. С. 15-20. [Shabaldin A.V., Tsepokina A.V., Litvinova N.A., Shmulevich S.A., Kryukov P.M. The association of maternal HLA-DRB1* with risk of development congenital septal heart defects at their children. Mat` i ditya v Kuzbassa = Mother and Baby in Kuzbass, 2016, no. 2, pp. 15-20. (In Russ.)]Шабалдин А.В., Цепокина А.В., Литвинова Н.А., Шмулевич С.А., Крюков П.М. Ассоциации материнских HLADRB1* с риском формирования у их детей септальных врожденных пороков сердца // Мать и дитя в Кузбассе, 2016. № 2. С. 15-20. [Shabaldin A.V., Tsepokina A.V., Litvinova N.A., Shmulevich S.A., Kryukov P.M. The association of maternal HLA-DRB1* with risk of development congenital septal heart defects at their children. Mat` i ditya v Kuzbassa = Mother and Baby in Kuzbass, 2016, no. 2, pp. 15-20. (In Russ.)]Christiansen O.B., Dahl M., Djurisic S., Klitkou L., Hviid Th.F. Correlation between maternal soluble HLA-G at midterm and term with umbilical cord soluble HLA-G and their association to maternal and fetal HLA-G genotypes. Journal of Reproductive Immunology, 2016, Vol. 115, p. 58.Christiansen O.B., Dahl M., Djurisic S., Klitkou L., Hviid Th.F. Correlation between maternal soluble HLA-G at midterm and term with umbilical cord soluble HLA-G and their association to maternal and fetal HLA-G genotypes. Journal of Reproductive Immunology, 2016, Vol. 115, p. 58.Erlebacher A. Immunology of the maternal-fetal interface. Annu Rev. Immunol., 2013, Vol. 31, pp. 387-411.Erlebacher A. Immunology of the maternal-fetal interface. Annu Rev. Immunol., 2013, Vol. 31, pp. 387-411.Fan W., Li S., Huang Z., Chen Q. Relationship between HLA-G polymorphism and susceptibility to recurrent miscarriage: a meta-analysis of non-family based studies. J. Assist. Reprod. Genet., 2014, Vol. 31, no. 2, p. 173.Fan W., Li S., Huang Z., Chen Q. Relationship between HLA-G polymorphism and susceptibility to recurrent miscarriage: a meta-analysis of non-family based studies. J. Assist. Reprod. Genet., 2014, Vol. 31, no. 2, p. 173.Garcıía-Enguıídanos A. Risk factors in miscarriage and malformation: a review. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology, 2002, Vol. 102, no. 2, pp. 111-119.Garcıía-Enguıídanos A. Risk factors in miscarriage and malformation: a review. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology, 2002, Vol. 102, no. 2, pp. 111-119.Gładki M.M., Składzień T., Skalski J.H. The impact of environmental factors on the occurrence of congenital heart disease in the form of hypoplastic left heart syndrome. Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska, 2015, Vol. 12, no. 3, pp. 204-207.Gładki M.M., Składzień T., Skalski J.H. The impact of environmental factors on the occurrence of congenital heart disease in the form of hypoplastic left heart syndrome. Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska, 2015, Vol. 12, no. 3, pp. 204-207.Gonen-Gross T., Gazit R., Achdout H., Hanna J., Mizrahi S., Markel G., Hořejší V., Mandelboim O. Special organization of the HLA-G protein on the cell surface. Human Immunology, 2003, Vol. 64, no. 11, pp. 1011-1016.Gonen-Gross T., Gazit R., Achdout H., Hanna J., Mizrahi S., Markel G., Hořejší V., Mandelboim O. Special organization of the HLA-G protein on the cell surface. Human Immunology, 2003, Vol. 64, no. 11, pp. 1011-1016.Hong Heather A., Paximadis M., Gray Glenda E., Kuhn L., Tiemessen Caroline T. Maternal human leukocyte antigen-G (HLA-G) genetic variants associate with in utero mother-to-child transmission of HIV-1 in Black South Africans. Infection, Genetics and Evolution, 2015, Vol. 30, pp. 147-158.Hong Heather A., Paximadis M., Gray Glenda E., Kuhn L., Tiemessen Caroline T. Maternal human leukocyte antigen-G (HLA-G) genetic variants associate with in utero mother-to-child transmission of HIV-1 in Black South Africans. Infection, Genetics and Evolution, 2015, Vol. 30, pp. 147-158.Hunt J., Petroff M., McIntire R., Ober C. HLA-G and immune tolerance in pregnancy. The FASEB Journal, 2005, Vol. 19, no. 7, pp. 681-693.Hunt J., Petroff M., McIntire R., Ober C. HLA-G and immune tolerance in pregnancy. The FASEB Journal, 2005, Vol. 19, no. 7, pp. 681-693.Jin B., Luo X.P., Ni H. C., Shen W., Shi H.M., Li Y. A meta-analysis of HLA-DR polymorphism and genetic susceptibility to idiopathic dilated cardiomyopathy. Molecular Biology Reports, 2012, Vol. 39, no.1, pp. 221-226.Jin B., Luo X.P., Ni H. C., Shen W., Shi H.M., Li Y. A meta-analysis of HLA-DR polymorphism and genetic susceptibility to idiopathic dilated cardiomyopathy. Molecular Biology Reports, 2012, Vol. 39, no.1, pp. 221-226.Kang H.W., Cho Y.G., Yoon U.H. DNA extraction method for RFLP and PCR analysis. Plant Molecular Biology Reporter, 1998, Vol. 16, pp. 90-103.Kang H.W., Cho Y.G., Yoon U.H. DNA extraction method for RFLP and PCR analysis. Plant Molecular Biology Reporter, 1998, Vol. 16, pp. 90-103.Mandò Ch., Pileri P., Mazzocco M. I., Lattuada D., Zolin A., Plebani M. Maternal and fetal HLA-G 14 bp gene polymorphism in pregnancy-induced hypertension, preeclampsia, intrauterine growth restricted and normal pregnancies. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 2016, Vol. 29, no. 9, pp. 1509-1514.Mandò Ch., Pileri P., Mazzocco M. I., Lattuada D., Zolin A., Plebani M. Maternal and fetal HLA-G 14 bp gene polymorphism in pregnancy-induced hypertension, preeclampsia, intrauterine growth restricted and normal pregnancies. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 2016, Vol. 29, no. 9, pp. 1509-1514.Meuleman T., Lashley L., Dekkers O.M., Jan M.M. van Lith, Claas F.H.J. HLA associations and HLA sharing in recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis. Human Immunology, 2015, Vol. 76, no. 5, pp. 362-373.Meuleman T., Lashley L., Dekkers O.M., Jan M.M. van Lith, Claas F.H.J. HLA associations and HLA sharing in recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis. Human Immunology, 2015, Vol. 76, no. 5, pp. 362-373.Robertson S.A., Prins J.R., Sharkey D.J., Moldenhauer L.M. Seminal fluid and the generation of regulatory T cells for embryo implantation. Am. J. Reprod. Immunol., 2013, Vol. 69, no. 4, pp. 315-330.Robertson S.A., Prins J.R., Sharkey D.J., Moldenhauer L.M. Seminal fluid and the generation of regulatory T cells for embryo implantation. Am. J. Reprod. Immunol., 2013, Vol. 69, no. 4, pp. 315-330.Rousseau P., le Discorde M., Mouillot G., Marcou C., Carosella E.D., Moreau P. The 14 bp Deletion-Insertion polymorphism in the 3' UT region of the HLA-G gene influences HLA-G mRNA stability. Human Immunology, 2003, Vol. 64, no. 11, pp. 1005-1010.Rousseau P., le Discorde M., Mouillot G., Marcou C., Carosella E.D., Moreau P. The 14 bp Deletion-Insertion polymorphism in the 3' UT region of the HLA-G gene influences HLA-G mRNA stability. Human Immunology, 2003, Vol. 64, no. 11, pp. 1005-1010.Segat L., Catamo E., Fabris A., Padovan L., Morgutti M., Crovella S. HLA-G 3’ UTR haplotypes and HIV vertical transmission. AIDS, 2009, Vol. 23, no. 14, pp. 1916-1918.Segat L., Catamo E., Fabris A., Padovan L., Morgutti M., Crovella S. HLA-G 3’ UTR haplotypes and HIV vertical transmission. AIDS, 2009, Vol. 23, no. 14, pp. 1916-1918.Segat L., Crovella S. HLA-G 14 bp del/ins genetic variation: association with susceptibility to human immunodeficiency virus-1 vertical transmission but not with human immunodeficiency virus-1 infection through horizontal transmission. Tissue Antigens, 2012, Vol. 80, no. 1, pp. 12-13.Segat L., Crovella S. HLA-G 14 bp del/ins genetic variation: association with susceptibility to human immunodeficiency virus-1 vertical transmission but not with human immunodeficiency virus-1 infection through horizontal transmission. Tissue Antigens, 2012, Vol. 80, no. 1, pp. 12-13.Segat L., Zupin L., Kim H.Y., Catamo E., Thea D.M., Kankasa C., Aldrovandi G.M., Kuhn L., Crovella S. HLA-G 14 bp deletion/insertion polymorphism and mother-to-child transmission of HIV. Tissue Antigens, 2014, Vol. 83, no. 3, pp. 161-167.Segat L., Zupin L., Kim H.Y., Catamo E., Thea D.M., Kankasa C., Aldrovandi G.M., Kuhn L., Crovella S. HLA-G 14 bp deletion/insertion polymorphism and mother-to-child transmission of HIV. Tissue Antigens, 2014, Vol. 83, no. 3, pp. 161-167.Shankarkumar U., Shankarkumar A., Chedda Z., Ghosh K. Role of 14-bp deletion/insertion polymorphism in exon 8 of the HLA-G gene in recurrent spontaneous abortion patients. J. Hum. Reprod. Sci., 2011, Vol. 4, no. 3, pp. 143-146.Shankarkumar U., Shankarkumar A., Chedda Z., Ghosh K. Role of 14-bp deletion/insertion polymorphism in exon 8 of the HLA-G gene in recurrent spontaneous abortion patients. J. Hum. Reprod. Sci., 2011, Vol. 4, no. 3, pp. 143-146.Sole X., Guino E., Valls J., Iniest R., Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics, 2006, Vol. 22, no. 15, pp. 1928-1929.Sole X., Guino E., Valls J., Iniest R., Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics, 2006, Vol. 22, no. 15, pp. 1928-1929.Wang X., Jiang W., Zhang D. Association of 14-bp insertion/deletion polymorphism of HLA-G gene with unexplained recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis. Tissue Antigens, 2013, Vol. 81, no. 2, pp. 108-115.Wang X., Jiang W., Zhang D. Association of 14-bp insertion/deletion polymorphism of HLA-G gene with unexplained recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis. Tissue Antigens, 2013, Vol. 81, no. 2, pp. 108-115.Xue S., Yang J., Yao F., Xu L., Fan L. Recurrent spontaneous abortions patients have more -14 bp/+14 bp heterozygotes in the 30UT region of the HLA-G gene in a Chinese Han population. Tissue Antigens, 2007, Vol. 69, no. 1, p. 153.Xue S., Yang J., Yao F., Xu L., Fan L. Recurrent spontaneous abortions patients have more -14 bp/+14 bp heterozygotes in the 30UT region of the HLA-G gene in a Chinese Han population. Tissue Antigens, 2007, Vol. 69, no. 1, p. 153.Zhu Y., Huo Z., Lai J., Li S., Jiao H., Dang J., Jin C. Case–control study of a HLA-G 14-bp insertion-deletion polymorphism in women with recurrent miscarriages. Scand. J. Immunol., 2010, Vol. 71, no. 1, pp. 52-54.Zhu Y., Huo Z., Lai J., Li S., Jiao H., Dang J., Jin C. Case–control study of a HLA-G 14-bp insertion-deletion polymorphism in women with recurrent miscarriages. Scand. J. Immunol., 2010, Vol. 71, no. 1, pp. 52-54.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.