mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2017-4-401-408mimmun-1311Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESГЕТЕРОГЕННОСТЬ ПОПУЛЯЦИЙ NKИ NKT-ЛИМФОЦИТОВ У ЗДОРОВЫХ ДОНОРОВHETEROGENEITY OF NK AND NKT LYMPHOCYTE POPULATIONS IN HEALTHY DONORSТабаковД. В.TabakovD V.

Табаков  Дмитрий Вячеславович – научный сотрудник,  лаборатория клинической иммунологии  опухолей.

115478, Москва, Каширское шоссе, 23, тел.: 8 (962) 956-25-97

Tabakov  Dmitry V. - Research Associate, Laboratory of Clinical Immunology of Tumors.

115478, Moscow, Kashirskoye ch., 23. Phone: 7 (962) 956-25-97

stargazer91@mail.ruЗаботинаТ. Н.ZabotinaT. N.

Доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория клинической иммунологии  опухолей.

Москва

PhD, MD (Biology), Leading Research Associate, Laboratory of Clinical Immunology of Tumors.

Moscow

БоруноваА. А.BorunovaA. A.

Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, лаборатория клинической иммунологии  опухолей.

Москва

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Clinical Immunology of Tumors.

Moscow

ПанчукИ. О.PanchukI. O.

Ординатор, лаборатория клинической иммунологии  опухолей.

Москва

Resident Physician, Laboratory of Clinical Immunology of Tumors.

Moscow

КоротковаО. В.KorotkovaO. V.

Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, лаборатория клинической иммунологии  опухолей.

Москва

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Clinical Immunology of Tumors.

Moscow

КадагидзеЗ. Г.KadagidzeZ. G.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая централизованным клинико-лабораторным отделом и лабораторией клинической иммунологии  опухолей.

Москва

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Centralized Clinical Laboratory Department, Laboratory of Clinical Immunology of Tumors.

Moscow

Научно-исследовательский институт клинической онкологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения РФРоссияResearch Institute of Clinical Oncology, N. Blokhin Research Center for OncologyRussian Federation201730082017194401408Copyright © Табаков Д.В., Заботина Т.Н., Борунова А.А., Панчук И.О., Короткова О.В., Кадагидзе З.Г., 20172017Табаков Д.В., Заботина Т.Н., Борунова А.А., Панчук И.О., Короткова О.В., Кадагидзе З.Г.Tabakov D.V., Zabotina T.N., Borunova A.A., Panchuk I.O., Korotkova O.V., Kadagidze Z.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1311

Натуральные киллеры (NK)  и  NKT-лимфоциты  являются важными составляющими врожденного  иммунитета и  играют  роль  первой линии защиты от  онкологических заболеваний. Данные популяции отличаются высокой гетерогенностью и разделяются на несколько субпопуляций, отличающихся по  степени экспрессии маркеров CD56  и CD16  и функциональной активностью.  Исследование гетерогенности данных популяций лимфоцитов у здоровых доноров актуально, так как является основой для изучения нарушений баланса между различными субпопуляциями у онкологических больных. Изменения  соотношения выше  представленных субпопуляций  могут обладать прогностическим и клиническим значением при опухолевых заболеваниях. Было  проведено исследование лимфоцитов периферической крови 50 здоровых доноров. При  анализе популяции NK-лимфоцитов было  выявлено 18,0±11,3% антиген-положительных клеток, колебания значений составило от 7,6 до 29,2%, в то время как количество клеток с фенотипами CD3-CD56+  и CD3-CD16+ было равно  16,2±8,1 и 11,0±6,7% соответственно. Анализ субпопуляционной структуры показал, что основной пул NK-клеток представлен CD56dimCD16dim   клетками 52,3±19,9%, а минорные субпопуляции CD56dimCD16bright, CD56-CD16+, CD56brightCD16 составляют 0,3±0,2, 1,7±0,9 и 1,3±0,6% соответственно. При  исследовании внутриклеточного содержания перфорина оказалось, что количество CD56+Perf+  клеток в среднем равно  25,1±14,8%, а CD16+Perf+ – 23,8±16,0%. Цитометрический анализ  показал, что перфорин преимущественно содержится в CD56dimCD16dim NK-лимфоцитах, в то время как  CD56dimCD16bright, CD56-CD16+, CD56brightCD16- перфорина не содержали. В работе  впервые  обнаружена субпопуляция NK-клеток  с  иммунофенотипом СD56dimCD16dim,  не  содержащая внутриклеточный перфорин (2,0%). Популяция NKT-клеток с фенотипом СD3+CD16/СD56+   выявляется в 7,1% (25% – 3,45; 75% – 8,75) антиген-положительных клеток в диапазоне от 2,5 до 11,9% и не подчиняется законам нормального распределения. При  анализе с помощью комбинации МКА CD3/CD56/CD16 количество CD3+CD56+  клеток составило 4,33%  (25% – 2,25; 75% – 7,3),  а количество  CD3+CD16+ – 3,087%  (25% – 0,9; 75% – 6,2).  Оказалось, что различия между  определением с помощью тест-системы CD3/CD16/CD56 и с помощью CD3/CD16 является статистически значимой  (p < 0,05).  Было  показано, что основной пул NKT-клеток составляют CD56+CD16- клетки, количество которых 5,45% (25% – 2,95; 75% – 7,3) среди CD3+  лимфоцитов. При  этом были выявлены две минорные субпопуляции, отличающиеся по экспрессии антигенов CD56  и CD16. Так  уровень CD56-CD16+   составил 3% (25%  – 0,25;  75% – 3,05),  а количество CD56+CD16+   оказалось равным 0,67% (25% – 0,25; 75% – 0,9). Таким образом, широкое фенотипическое разнообразие NK- и NKT- клеток отражает их способность к реализации различной функциональной активности. Данное исследование, указывающее на высокую гетерогенность NK- и NKT-лимфоцитов, может  послужить основой для изучения нарушений баланса между различными субпопуляциями этих клеток у онкологических больных.

Natural killer(NK) and  NKT lymphocytes are important components of innate immunity, and compose a first-line defense against cancer. These populations are characterized by high heterogeneity and are divided into several subpopulations, by differences in functional activity as well as CD56  and CD16  expression. Studying  heterogeneity for these  lymphocyte populations in healthy  donors  is important, due  to imbalance between  different  lymphocyte subsets in cancer patients. Changes in the ratio of these subpopulations may be of prognostic and clinical  significance in malignant diseases. The present  study was conducted with peripheral blood  lymphocytes in 50 healthy  donors. When  analysing  population of NK  lymphocytes we have identified 18.0±11.3% of antigen-positive cells, their fluctuations ranged  from 7.6 to 29.2%, whereas average number of cells with  CD3-CD56+ and  CD3-CD16+   phenotypes was equal  to 16,2±8.1%, and  11,0±6.7%, respectively. The  subpopulation analysis  showed  that  the  primary  pool  of NK  cells  was presented by CD56dimCD16dim cells  by  52.3±19.9 percent.  We  detected  minor   subpopulations,  e.g.,  CD56dimCD16bright,  CD56-CD16+, CD56brightCD16- (0.3±0.2%, 1.7±0.9%, and  1.3±0.6%,  respectively). Search  for  intracellular perforin has revealed  that the number of CD56+Perf+ cells comprized 25.1±14.8%, CD16+Perf+, 23.8±16.0%. Cytometric analysis showed that perforin is found, predominantly, in CD56dimCD16dim NK lymphocytes, whereas the cells with CD56dimCD16bright, CD56-CD16+, CD56brightCD16- immunophenotypes did not produce perforin. For the first time, we have discovered a subpopulation of NK cells with the СD56dimCD16dim immunophenotype that did not contain intracellular perforin (2.0%).  The NKT cell population with СD3+CD16/СD56+  phenotype was detected in 7.1% (25% – 3.45; 75% – 8.75) antigen-positive cells, within a range of 2.5 to 11.9%. Analysis with a combination of monoclonal antibodies CD3/CD56/CD16 has shown that the number of CD3+ CD56+ cells was 4.33% (25% – 2.25; 75% – 7.3), whereas the number of CD3+CD16+ was 3.087% (25% – 0.9; 75% – 6.2). These  data  demonstrate that  the differences in results  between  the CD3/CD16/CD56, and  CD3/CD16 test systems are statistically significant  (p < 0.05). It was shown that the primary-pool NKT-cells are CD56+CD16- cells, whose number is about 5.45% (25% – 2.95; 75% – 7.3) among  total CD3+ lymphocyte population. Two minor subpopulations were also detected which differed in expression  of CD56 and CD16 antigens. Hence, the level of CD56-CD16+ cells was 3% (25% – 0.25; 75% – 3.05),  and the number of CD56+CD16+ was equal to 0.67% (25% – 0.25; 75% – 0.9). Hence, the observed wide phenotypic diversity of NK and NKT-cells reflects their  ability  to exert  various  functional activities.  This  study, showing  high  heterogeneity of NK  and  NKT lymphocytes, may serve as a basis for the study of imbalances between  different  subpopulations of these cells in cancer patients.

проточная цитометрияиммунофенотипNK-лимфоцитыNKT-лимфоцитыперфоринсубпопуляции лимфоцитовCD56CD16flow cytometryimmunophenotypeNK cellsNKT cellsperforinlymphocyte subsetsCD56CD16ReferencesБалмасова И.П., Ющук Н.Д., Знойко О.О., Шмелева Е.В., Дунда Н.И., Еремина О.Ф., Максимов С.Л., Зайцева М.Н., Малова Е.С., Сепиашвили Я.Р. Соотношение субпопуляций ЕК/ЕКТ как прогностический критерий хронического гепатита С // Аллергология и иммунология, 2009. Т. 10, № 3. С. 340-343. [Balmasova I.P., Yuschuk N.D., Znoiko O.O., Shmelyova E.V., Dunda N.I., Eryomina O.F., Maksimov S.L., Zaytseva M.N., Malova E.S., Sepiashvili Ya.R. NK/NKT ratio as a prognostic marker of chronic hepatitis C. Allergologiya i immunologiya = Allergology and Immunology, 2009, Vol. 10, no. 3, pp. 340-343. (In Russ.)]Балмасова И.П., Ющук Н.Д., Знойко О.О., Шмелева Е.В., Дунда Н.И., Еремина О.Ф., Максимов С.Л., Зайцева М.Н., Малова Е.С., Сепиашвили Я.Р. Соотношение субпопуляций ЕК/ЕКТ как прогностический критерий хронического гепатита С // Аллергология и иммунология, 2009. Т. 10, № 3. С. 340-343. [Balmasova I.P., Yuschuk N.D., Znoiko O.O., Shmelyova E.V., Dunda N.I., Eryomina O.F., Maksimov S.L., Zaytseva M.N., Malova E.S., Sepiashvili Ya.R. NK/NKT ratio as a prognostic marker of chronic hepatitis C. Allergologiya i immunologiya = Allergology and Immunology, 2009, Vol. 10, no. 3, pp. 340-343. (In Russ.)]Борунова А.А., Чкадуа Г.З., Заботина Т.Н. Перфорин-опосредованная цитотоксичность СD16+лимфоцитов // Иммунология, 2006. Т. 27, № 1. С. 4-6. [Borunova A.A., Chkadua G.Z., Zabotina Т.N. Perforinmedialing cytotoxicity of CD16+-lymphocytes. Immunologiya = Immunology, 2006, Vol. 27, no.1, pp. 4-6. (In Russ.)]Борунова А.А., Чкадуа Г.З., Заботина Т.Н. Перфорин-опосредованная цитотоксичность СD16+лимфоцитов // Иммунология, 2006. Т. 27, № 1. С. 4-6. [Borunova A.A., Chkadua G.Z., Zabotina Т.N. Perforinmedialing cytotoxicity of CD16+-lymphocytes. Immunologiya = Immunology, 2006, Vol. 27, no.1, pp. 4-6. (In Russ.)]Заботина Т.Н., Короткова О.В., Борунова А.А., Очеева Н.Ю., Бокин И.И., Жорданиа К.И., Паниченко И.В., Сельчук В.Ю., Кузнецов В.В., Кадагидзе З.Г. Субпопуляционная структура лимфоцитов у больных раком яичников // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2010. Т. 21, № 1. С. 46-52. [Zabotina T.N., Korotkova O.V., Borunova A.A., Ocheyeva N.Yu., Bokin I.I., Zhordania K.I., Panichenko I.V., Selchuk V.Yu., Kuznetsov V.V., Kadagidze Z.G. Lymphocyte subset structure in patients with ovarian cancer. Vestnik RONTS im. N.N. Blokhina RAMN = Journal of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, 2010, Vol. 21, no. 1, pp. 46-52. (In Russ.)]Заботина Т.Н., Короткова О.В., Борунова А.А., Очеева Н.Ю., Бокин И.И., Жорданиа К.И., Паниченко И.В., Сельчук В.Ю., Кузнецов В.В., Кадагидзе З.Г. Субпопуляционная структура лимфоцитов у больных раком яичников // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2010. Т. 21, № 1. С. 46-52. [Zabotina T.N., Korotkova O.V., Borunova A.A., Ocheyeva N.Yu., Bokin I.I., Zhordania K.I., Panichenko I.V., Selchuk V.Yu., Kuznetsov V.V., Kadagidze Z.G. Lymphocyte subset structure in patients with ovarian cancer. Vestnik RONTS im. N.N. Blokhina RAMN = Journal of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, 2010, Vol. 21, no. 1, pp. 46-52. (In Russ.)]Короткова О.В., Заботина Т.Н., Скотаренко Л.В., Борунова А.А., Очеева Н.Ю., Воротников И.К., Кадагидзе З.Г. Субпопуляции лимфоцитов периферической крови больных РМЖ // Российский биотерапевтический журнал, 2011. Т. 10, № 3. С. 95-98. [Korotkova O.V., Zabotina T.N., Skotarenko L.V., Borunova A.A., Ocheeva N.Yu., Vorotnikov I.K., Kadagidze Z.G. Lymphocytes subpopulation from breast cancer patient’s peripheral blood. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Biotherapeutic Journal, 2011, Vol. 10, no. 3, pp. 95-98. (In Russ.)]Короткова О.В., Заботина Т.Н., Скотаренко Л.В., Борунова А.А., Очеева Н.Ю., Воротников И.К., Кадагидзе З.Г. Субпопуляции лимфоцитов периферической крови больных РМЖ // Российский биотерапевтический журнал, 2011. Т. 10, № 3. С. 95-98. [Korotkova O.V., Zabotina T.N., Skotarenko L.V., Borunova A.A., Ocheeva N.Yu., Vorotnikov I.K., Kadagidze Z.G. Lymphocytes subpopulation from breast cancer patient’s peripheral blood. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Biotherapeutic Journal, 2011, Vol. 10, no. 3, pp. 95-98. (In Russ.)]Biron C.A., Nguyen K.B., Pien G.C., Cousens L.P., Salazar-Mather T.P. Natural killer cells in antiviral defense: function and regulation by innate cytokines. Annu. Rev. Immunol., 1999, Vol. 17, pp. 189-220.Biron C.A., Nguyen K.B., Pien G.C., Cousens L.P., Salazar-Mather T.P. Natural killer cells in antiviral defense: function and regulation by innate cytokines. Annu. Rev. Immunol., 1999, Vol. 17, pp. 189-220.Cooper M.A., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol., 2001, Vol. 22, no. 11, pp. 633-640.Cooper M.A., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol., 2001, Vol. 22, no. 11, pp. 633-640.Cristiani C.M., Palella E., Sottile R., Tallerico R., Garofalo C., Carbone E. Human NK Cell Subsets in Pregnancy and Disease: Toward a New Biological Complexity. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, p. 656.Cristiani C.M., Palella E., Sottile R., Tallerico R., Garofalo C., Carbone E. Human NK Cell Subsets in Pregnancy and Disease: Toward a New Biological Complexity. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, p. 656.De Maria A., Bozzano F., Cantoni C., Moretta L. Revisiting human natural killer cell subset function revealed cytolytic CD56dimCD16+ NK cells as rapid producers of abundant IFN-γ on activation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2011, Vol. 108, no. 22, pp. 728-732.De Maria A., Bozzano F., Cantoni C., Moretta L. Revisiting human natural killer cell subset function revealed cytolytic CD56dimCD16+ NK cells as rapid producers of abundant IFN-γ on activation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2011, Vol. 108, no. 22, pp. 728-732.Del Zotto G., Marcenaro E., Vacca P., Sivori S., Pende D., Della Chiesa M., Moretta F., Ingegnere T., Mingari M.C., Moretta A., Moretta L. Markers and function of human nk cells in normal and pathological conditions. Cytometry B Clin Cytom. 2017 Jan 5. doi: 10.1002/cyto.b.21508. [Epub ahead of print]Del Zotto G., Marcenaro E., Vacca P., Sivori S., Pende D., Della Chiesa M., Moretta F., Ingegnere T., Mingari M.C., Moretta A., Moretta L. Markers and function of human nk cells in normal and pathological conditions. Cytometry B Clin Cytom. 2017 Jan 5. doi: 10.1002/cyto.b.21508. [Epub ahead of print]East J.E., Kennedy A.J., Webb T.J. Raising the Roof: The Preferential Pharmacological Stimulation of Th1 and Th2 Response Mediated by NKT Cells. Med. Res. Rev., 2014, Vol. 34, no. 1, pp. 45-76.East J.E., Kennedy A.J., Webb T.J. Raising the Roof: The Preferential Pharmacological Stimulation of Th1 and Th2 Response Mediated by NKT Cells. Med. Res. Rev., 2014, Vol. 34, no. 1, pp. 45-76.Fauriat C., Long E.O., Ljunggren H.-G., Bryceson Y.T. Regulation of human NK-cell cytokine and chemokine production by target cell recognition. Blood, 2010, Vol. 115, no. 11, pp. 2167-2176.Fauriat C., Long E.O., Ljunggren H.-G., Bryceson Y.T. Regulation of human NK-cell cytokine and chemokine production by target cell recognition. Blood, 2010, Vol. 115, no. 11, pp. 2167-2176.Freud A.G., Caligiuri M.A. Human natural killer cell development. Immunological Reviews, 2006, Vol. 214, no. 1, pp. 56-72.Freud A.G., Caligiuri M.A. Human natural killer cell development. Immunological Reviews, 2006, Vol. 214, no. 1, pp. 56-72.Gabrielli S., Ortolani C., Del Zotto G., Luchetti F., Canonico B., Buccella F., Artico M., Papa S., Zamai L. The Memories of NK Cells: Innate-Adaptive Immune Intrinsic Crosstalk. J. Immunol. Res., 2016, Vol. 2016, 1376595. doi: 0.1155/2016/1376595. Epub 2016 Dec 19.Gabrielli S., Ortolani C., Del Zotto G., Luchetti F., Canonico B., Buccella F., Artico M., Papa S., Zamai L. The Memories of NK Cells: Innate-Adaptive Immune Intrinsic Crosstalk. J. Immunol. Res., 2016, Vol. 2016, 1376595. doi: 0.1155/2016/1376595. Epub 2016 Dec 19.Gross C., Schulte-Mecklenbeck A., Wiendl H., Marcenaro E., Kerlero de Rosbo N., Uccelli A., Laroni A. Regulatory Functions of Natural Killer Cells in Multiple Sclerosis. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, p. 606.Gross C., Schulte-Mecklenbeck A., Wiendl H., Marcenaro E., Kerlero de Rosbo N., Uccelli A., Laroni A. Regulatory Functions of Natural Killer Cells in Multiple Sclerosis. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, p. 606.Hazenberg M.D., Spits H. Human innate lymphoid cells. Blood, 2014, Vol. 124, no. 5, pp. 700-709.Hazenberg M.D., Spits H. Human innate lymphoid cells. Blood, 2014, Vol. 124, no. 5, pp. 700-709.Jiang Y., Cui X., Cui C., Zhang J., Zhou F., Zhang Z., Fu Y., Xu J., Chu Z., Liu J., Han X., Liao C., Wang Y., Cao Y., Shang H.. The Function of CD3+CD56+ NKT-Like Cells in HIV-Infected Individuals. Biomed. Res. Int., 2014, 863625. Published online 2014 Mar 20.Jiang Y., Cui X., Cui C., Zhang J., Zhou F., Zhang Z., Fu Y., Xu J., Chu Z., Liu J., Han X., Liao C., Wang Y., Cao Y., Shang H.. The Function of CD3+CD56+ NKT-Like Cells in HIV-Infected Individuals. Biomed. Res. Int., 2014, 863625. Published online 2014 Mar 20.Jiao Y., Huntington N.D., Belz G.T., Seillet C. Type 1 Innate Lymphoid Cell Biology: Lessons Learnt from Natural Killer Cells. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, p. 426.Jiao Y., Huntington N.D., Belz G.T., Seillet C. Type 1 Innate Lymphoid Cell Biology: Lessons Learnt from Natural Killer Cells. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, p. 426.Lanier L.L. Shades of grey-the blurring view of innate and adaptive immunity. Nature Reviews Immunology, 2013, Vol. 13, no. 2, pp. 73-74.Lanier L.L. Shades of grey-the blurring view of innate and adaptive immunity. Nature Reviews Immunology, 2013, Vol. 13, no. 2, pp. 73-74.Lanier L.L., Chang C., Azuma M., Ruitenberg J.J., Hemperly J.J., Phillips J.H. Molecular and functional analysis of human natural killer cell-associated neural cell adhesion molecule (N-CAM/CD56). J. Immunol., 1991, Vol. 146, no. 12, pp. 4421-4426.Lanier L.L., Chang C., Azuma M., Ruitenberg J.J., Hemperly J.J., Phillips J.H. Molecular and functional analysis of human natural killer cell-associated neural cell adhesion molecule (N-CAM/CD56). J. Immunol., 1991, Vol. 146, no. 12, pp. 4421-4426.Littwitz-Salomon E., Dittmer U., Sutter K. Insufficient natural killer cell responses against retroviruses: how to improve NK cell killing of retrovirus-infected cells. Retrovirology, 2016, Vol. 13, p. 77.Littwitz-Salomon E., Dittmer U., Sutter K. Insufficient natural killer cell responses against retroviruses: how to improve NK cell killing of retrovirus-infected cells. Retrovirology, 2016, Vol. 13, p. 77.Lundgren S., Warfvinge C.F., Elebro J., Heby M., Nodin B., Krzyzanowska A., Bjartell A., Leandersson K., Eberhard J., Jirström K. The Prognostic Impact of NK/NKT Cell Density in Periampullary Adenocarcinoma Differs by Morphological Type and Adjuvant Treatment. PLoS One, 2016, Vol. 11, no. 6, e0156497. doi: 10.1371/journal.pone.0156497.Lundgren S., Warfvinge C.F., Elebro J., Heby M., Nodin B., Krzyzanowska A., Bjartell A., Leandersson K., Eberhard J., Jirström K. The Prognostic Impact of NK/NKT Cell Density in Periampullary Adenocarcinoma Differs by Morphological Type and Adjuvant Treatment. PLoS One, 2016, Vol. 11, no. 6, e0156497. doi: 10.1371/journal.pone.0156497.Mace E.M., Orange J.S. Genetic Causes of Human NK Cell Deficiency and Their Effect on NK Cell Subsets. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, p. 545.Mace E.M., Orange J.S. Genetic Causes of Human NK Cell Deficiency and Their Effect on NK Cell Subsets. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, p. 545.Moretta A., Bottino C., Vitale M., Pende D., Cantoni C., Mingari M.C. Activating receptors and coreceptors involved in human natural killer cell-mediated cytolysis. Annu. Rev. Immunol., 2001, Vol. 19, pp. 197-223.Moretta A., Bottino C., Vitale M., Pende D., Cantoni C., Mingari M.C. Activating receptors and coreceptors involved in human natural killer cell-mediated cytolysis. Annu. Rev. Immunol., 2001, Vol. 19, pp. 197-223.Nowak M., Schmidt-Wolf I.G.H. Natural Killer T Cells Subsets in Cancer, Functional Defects in Prostate Cancer and Implications for Immunotherapy. Cancers (Basel), 2011, Vol. 3, no. 3, pp. 3661-3675.Nowak M., Schmidt-Wolf I.G.H. Natural Killer T Cells Subsets in Cancer, Functional Defects in Prostate Cancer and Implications for Immunotherapy. Cancers (Basel), 2011, Vol. 3, no. 3, pp. 3661-3675.Pesce S., Moretta L., Moretta A., and Marcenaro E. Human NK Cell Subsets Redistribution in Pathological Conditions: A Role for CCR7 Receptor. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, p. 414.Pesce S., Moretta L., Moretta A., and Marcenaro E. Human NK Cell Subsets Redistribution in Pathological Conditions: A Role for CCR7 Receptor. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, p. 414.Poli A., Michel T., Thérésine M., Andrès E., Hentges F., Zimmer J. CD56bright natural killer (NK) cells: an important NK cell subset. Immunology, 2009, Vol. 126, no. 4, pp. 458-465.Poli A., Michel T., Thérésine M., Andrès E., Hentges F., Zimmer J. CD56bright natural killer (NK) cells: an important NK cell subset. Immunology, 2009, Vol. 126, no. 4, pp. 458-465.Shevtsov M., Multhoff G. Immunological and Translational Aspects of NK Cell-Based Antitumor Immunotherapies. Front. Immunol., 2016, Vol. 11, no. 7, p. 492.Shevtsov M., Multhoff G. Immunological and Translational Aspects of NK Cell-Based Antitumor Immunotherapies. Front. Immunol., 2016, Vol. 11, no. 7, p. 492.Viale R., Ware R., Maricic I., Chaturvedi V., Kumar V. NKT Cell Subsets Can Exert Opposing Effects in Autoimmunity, Tumor Surveillance and Inflammation. Curr. Immunol. Rev., 2012, Vol. 8, no. 4, pp. 287-296.Viale R., Ware R., Maricic I., Chaturvedi V., Kumar V. NKT Cell Subsets Can Exert Opposing Effects in Autoimmunity, Tumor Surveillance and Inflammation. Curr. Immunol. Rev., 2012, Vol. 8, no. 4, pp. 287-296.Zamai L., Del Zotto G., Buccella F., Galeotti L., Canonico B., Luchetti F., Papa S. Cytotoxic functions and susceptibility to apoptosis of human CD56bright NK cells differentiated in vitro from CD34+ hematopoietic progenitors. Cytometry Part A, 2012, Vol. 81, no. 4, pp. 294-302.Zamai L., Del Zotto G., Buccella F., Galeotti L., Canonico B., Luchetti F., Papa S. Cytotoxic functions and susceptibility to apoptosis of human CD56bright NK cells differentiated in vitro from CD34+ hematopoietic progenitors. Cytometry Part A, 2012, Vol. 81, no. 4, pp. 294-302.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.