mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2017-3-267-274mimmun-1260Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESМИССЕНС-МУТАЦИЯ Gln11Leu ГЕНА TOLL-ПОДОБНОГО РЕЦЕПТОРА 7 И ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ПСОРИАЗУTOLL-LIKE RECEPTOR 7 GENE Gln11Leu MISSENSEMUTATION AND SUSCEPTIBILITY TO PSORIASISГалимоваЭ. С.GalimovaE. S.

к.б.н, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Human Molecular Genetics, Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center, Russian Academy of Sciences, Ufa, Russian Federation

elya-4@yandex.ruКингоК.KingoK.

профессор, заведущий кафедрой дераматологии и венерологии Института клинической медицины, факультет медицины Тартуского университета, Тарту, Эстония

Professor, Head, Department of Dermatology and Venerology, Institute of Clinical Medicine, Faculty of Medicine, University of Tartu, Tartu

elya-4@yandex.ruКоксС.KoksS.

д.м.н., профессор, заведущий кафедрой патофизиологии Института биомедицины и трансляционной медицины, факультет медицины Тартуского университета, г. Тарту

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Pathophysiology, Institute of Biomedicine and Translation Medicine, Faculty of Medicine, University of Tartu, Tartu

elya-4@yandex.ruИнститут биомедицины и трансляционной медицины, Тартуский университет, г. Тарту ФГБУН «Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра» РАН, г. УфаЭстонияInstitute of Biomedicine and Translational Medicine, Faculty of Medicine, University of Tartu, Tartu Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center, Russian Academy of Sciences, Ufa, Russian FederationEstoniaИнститут клинической медицины, Тартуский университет, г. ТартуЭстонияInstitute of Clinical Medicine, Faculty of Medicine, University of Tartu, TartuEstoniaИнститут биомедицины и трансляционной медицины, Тартуский университет, г. ТартуЭстонияInstitute of Biomedicine and Translational Medicine, Faculty of Medicine, University of TartuEstonia201704072017193267274Copyright © Галимова Э.С., Кинго К., Кокс С., 20172017Галимова Э.С., Кинго К., Кокс С.Galimova E.S., Kingo K., Koks S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1260

Toll-подобные рецепторы (TLRs) – консервативные рецепторы, которые распознают патоген-ассоциированные микробные структуры. Эти рецепторы экспрессируются на клетках кожи, в том числе кератиноцитах, меланоцитах и клетках Лангерганса. Многочисленные экспериментальные исследования свидетельствуют о ключевой роли TLRs в патогенезе иммунопатологических заболеваний, в том числе псориаза. Цель исследования – анализ ассоциаций полиморфных вариантов гена TLR7 с риском развития псориаза. Использованы образцы ДНК 138 больных псориазом и 317 здоровых доноров. Генотипирование полиморфных локусов rs179003, rs179008, rs179020, rs850632, rs12013728 гена TLR7 проведено с использованием SNPlex платформы (АВ, США). В общей выборке больных псориазом обнаружена ассоциация аллеля Т (rs179008) гена TLR7 с повышенным риском развития заболевания (Рс = 0,0065, OR = 1,95). Кроме того, носительство аллеля Т (rs179008) гена TLR7 повышает риск развития псориаза у больных с поздним началом развития заболевания и спорадической формой (Рс = 0,0004, OR = 2,50 и Рс = 0,0078, OR = 2,2 соответственно). В результате проведенного молекулярно-генетического исследования идентифицировано, что миссенс-мутация Gln11Leu гена TLR7 вносит определенный вклад в развитие предрасположенности псориазом. Для подтверждения результатов настоящего исследования необходимы репликативные исследования на независимых выборках и функциональный анализ. 

Toll-like receptor (TLR) are responsible for recognizing various molecular patterns associated with pathogens. Their expression have been detected in skin cells such as keratinocytes and melanocytes. Numerous experimental studies demonstrate the key role of TLRs in the pathogenesis of immune diseases, including psoriasis. The objective of this study is to analyze the associations of polymorphisms in TLR7 gene and the risk of psoriasis development. DNA samples were collected from 138 patients with psoriasis and 317 healthy controls. Genotyping of rs179003, rs179008, rs179020, rs850632, rs12013728 polymorphic loci in TLR7 gene was performed using the SNPlex™method (AB, USA). SNP in the TLR7 gene rs179008 (Gln11Leu) was associated with psoriasis in entire psoriasis, late onset and sporadic subgroups (Рс = 0.0065, OR = 1.95; Рс = 0.0004, OR = 2.50; Рс = 0.0078, OR = 2.2, respectively). In conclusion, this study is the first to identify genetic variants of the TLR7 gene significantly associated with psoriasis.

 

псориазврожденный иммунитетгенетикаTLR7миссенс-мутация Gln11Leuассоциацияpsoriasisinnate immunitygeneticsTLR7 genemissense-mutation Gln11LeuassociationReferencesАхметова В.Л., Галимова Э.С., Юнусбаев Б.Б., Хуснутдинова Э.К. Анализ генов предрасположенности к развитию псориаза в республике Башкортостан и Хакасия // Медицинская генетика, 2009. Т. 8, № 8. С. 29-35. [Akhmetova V.L., Galimova E.S., Yunusbaev B.B., Khusnutdinova E.K. The analysis of the genes responsible for susceptibility to psoriasis in Bashkortostan and Khakasia republics. Meditsinskaya genetika = Medical Genetics, 2009, Vol. 8, no. 8, pp. 29-35. (In Russ.)]Ахметова В.Л., Галимова Э.С., Юнусбаев Б.Б., Хуснутдинова Э.К. Анализ генов предрасположенности к развитию псориаза в республике Башкортостан и Хакасия // Медицинская генетика, 2009. Т. 8, № 8. С. 29-35. [Akhmetova V.L., Galimova E.S., Yunusbaev B.B., Khusnutdinova E.K. The analysis of the genes responsible for susceptibility to psoriasis in Bashkortostan and Khakasia republics. Meditsinskaya genetika = Medical Genetics, 2009, Vol. 8, no. 8, pp. 29-35. (In Russ.)]Баранов В.С. Проблемы системной генетики некоторых частых многофакторных заболеваний // Медицинская генетика, 2014. Т. 13, № 3 (141). С. 3-10. [Baranov V.S. Systemic Genetic of some common complex disorders. Meditsinskaya genetika = Medical Genetics, 2014, Vol. 13, no. 3 (141), pp. 3-10. (In Russ.)]Баранов В.С. Проблемы системной генетики некоторых частых многофакторных заболеваний // Медицинская генетика, 2014. Т. 13, № 3 (141). С. 3-10. [Baranov V.S. Systemic Genetic of some common complex disorders. Meditsinskaya genetika = Medical Genetics, 2014, Vol. 13, no. 3 (141), pp. 3-10. (In Russ.)]Баранов В.С. Геномика – медицине. М.: ИКЦ «Академкнига», 2005. 63 c. [Baranov V.S. Genomics to the medicine]. Moscow: Academbook, 2005. 63 p.Баранов В.С. Геномика – медицине. М.: ИКЦ «Академкнига», 2005. 63 c. [Baranov V.S. Genomics to the medicine]. Moscow: Academbook, 2005. 63 p.Галимова Э.С., Ахметова В.Л., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические основы предрасположенности к псориазу // Генетика, 2008. Т. 44, № 5. С. 594-605. [Galimova E.S., Akhmetova V.L., Khusnutdinova E.K. Molecular genetic basis of predisposition to psoriasis. Genetika = Russian Journal of Genetics, 2008, Vol. 44, no. 5, pp. 594-605. (In Russ.)]Галимова Э.С., Ахметова В.Л., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические основы предрасположенности к псориазу // Генетика, 2008. Т. 44, № 5. С. 594-605. [Galimova E.S., Akhmetova V.L., Khusnutdinova E.K. Molecular genetic basis of predisposition to psoriasis. Genetika = Russian Journal of Genetics, 2008, Vol. 44, no. 5, pp. 594-605. (In Russ.)]Галимова Э.С., Ахметова В.Л., Юнусбаев Б.Б., Латыпов Б.Г., Султанова З.З., Газизова Л.Р., Галина Р.З., Котюшев В.М., Кызласова М.Х., Шушеначева Е.Е., Хуснутдинова Э.К. Гаплотипический анализ локуса PSORS1 у больных псориазом в России. [Galimova E.S., Akhmetova V.L., Latipov B.G., Sultanova Z.Z., Gazizova L.R., Galina R.Z., Kotjshev V.M., Kizlasova M.K., Shushenakova E.E., Khusnutdinova E.K. Haplotype analysis of the PSORS1 locus in the psoriasis patients. Meditsinskaya genetika = Medical Genetics, 2008, Vol. 7, no. 2, pp. 26-31. (In Russ.)]Галимова Э.С., Ахметова В.Л., Юнусбаев Б.Б., Латыпов Б.Г., Султанова З.З., Газизова Л.Р., Галина Р.З., Котюшев В.М., Кызласова М.Х., Шушеначева Е.Е., Хуснутдинова Э.К. Гаплотипический анализ локуса PSORS1 у больных псориазом в России. [Galimova E.S., Akhmetova V.L., Latipov B.G., Sultanova Z.Z., Gazizova L.R., Galina R.Z., Kotjshev V.M., Kizlasova M.K., Shushenakova E.E., Khusnutdinova E.K. Haplotype analysis of the PSORS1 locus in the psoriasis patients. Meditsinskaya genetika = Medical Genetics, 2008, Vol. 7, no. 2, pp. 26-31. (In Russ.)]Галимова Э.С., Хайрутдинов В.Р., Смирнова Т.С., Лихонос Л.М., Михайличенко А.Ф., Латыпов Б.Г., Султанова З.З., Хуснутдинова Э. К. Вклад гена интерферона лямбда 1 в патогенез псориаза: репликатив- ное исследование // Медицинская генетика, 2015. Т. 14, № 9. C. 37-43. [Galimova E.S., Khairutdinov V.R., Smirnova T.S., Likhonos L.M., Mikhailichenko A.F., Latipov B.G, Sultanova Z.Z., Khusnutdinova E.K. Contribution of Interferon lambda 1 gene in pathogenesis of psoriasis: replicative investigation. Meditsinskaya genetika = Medical Genetics, 2015, Vol. 14, no. 9, pp. 37-43. (In Russ.)]Галимова Э.С., Хайрутдинов В.Р., Смирнова Т.С., Лихонос Л.М., Михайличенко А.Ф., Латыпов Б.Г., Султанова З.З., Хуснутдинова Э. К. Вклад гена интерферона лямбда 1 в патогенез псориаза: репликатив- ное исследование // Медицинская генетика, 2015. Т. 14, № 9. C. 37-43. [Galimova E.S., Khairutdinov V.R., Smirnova T.S., Likhonos L.M., Mikhailichenko A.F., Latipov B.G, Sultanova Z.Z., Khusnutdinova E.K. Contribution of Interferon lambda 1 gene in pathogenesis of psoriasis: replicative investigation. Meditsinskaya genetika = Medical Genetics, 2015, Vol. 14, no. 9, pp. 37-43. (In Russ.)]Галимова Э.С., Хуснутдинова Э.К. Ген рецептора интерлейкина 28 альфа IL28RA и псориаз: ассоциация с тяжестью болезни и возрастом манифестации // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 6. C. 567-572. [Galimova E.S., Khusnutdinova E.K. Interleukin 28 receptor gene alpha IL28RA and psoriasis: association with disease severity and age at onset. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2015, Vol. 17, no. 6, pp. 567-572. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2015-6-567-572Галимова Э.С., Хуснутдинова Э.К. Ген рецептора интерлейкина 28 альфа IL28RA и псориаз: ассоциация с тяжестью болезни и возрастом манифестации // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 6. C. 567-572. [Galimova E.S., Khusnutdinova E.K. Interleukin 28 receptor gene alpha IL28RA and psoriasis: association with disease severity and age at onset. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2015, Vol. 17, no. 6, pp. 567-572. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2015-6-567-572Галимова Э.С., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций гена IL20 с псориазом // Цитокины и воспаление, 2015, T. 14, № 3, С. 103-107. [Galimova E.S., Khusnutdinova E.K. Analysis of gene IL20 asociation with psoriasis. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2015, Vol. 14, no. 3, pp. 103-107. (In Russ.)]Галимова Э.С., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций гена IL20 с псориазом // Цитокины и воспаление, 2015, T. 14, № 3, С. 103-107. [Galimova E.S., Khusnutdinova E.K. Analysis of gene IL20 asociation with psoriasis. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2015, Vol. 14, no. 3, pp. 103-107. (In Russ.)]Галимова Э.С., Хуснутдинова Э.К. Влияние полиморфизма гена IL10 на манифестацию и тяжесть течения псориаза // Вестник Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, 2015. № 4. C. 15-18. [Galimova E.S., Khusnutdinova E.K. The impact of IL10 gene polymorphism on manifestations and severity of psoriasis. Vestnik Rossiyskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta im. N.I. Pirogova = Bulletin of Pirogov Russian State Medical University, 2015, Vol. 4, pp. 15-19. (In Russ.)]Галимова Э.С., Хуснутдинова Э.К. Влияние полиморфизма гена IL10 на манифестацию и тяжесть течения псориаза // Вестник Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, 2015. № 4. C. 15-18. [Galimova E.S., Khusnutdinova E.K. The impact of IL10 gene polymorphism on manifestations and severity of psoriasis. Vestnik Rossiyskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta im. N.I. Pirogova = Bulletin of Pirogov Russian State Medical University, 2015, Vol. 4, pp. 15-19. (In Russ.)]Akira S. Toll-like receptor signaling. J. Biol. Chem., 2003, Vol. 278, pp. 38105-38108.Akira S. Toll-like receptor signaling. J. Biol. Chem., 2003, Vol. 278, pp. 38105-38108.Akira S., Hemmi H. Recognition of pathogen-associated molecular patterns by TLR family. Immunol. Lett., 2003, Vol. 85, pp. 85-95.Akira S., Hemmi H. Recognition of pathogen-associated molecular patterns by TLR family. Immunol. Lett., 2003, Vol. 85, pp. 85-95.Baker B., Ovigne J., Powles A., Corcoran S., Fry L. Normal keratinocytes express Toll-like receptors (TLRs) 1, 2 and 5: modulation of TLR expression in chronic plaque psoriasis. Br. J. Dermatol., 2003, Vol. 148, pp. 670-679.Baker B., Ovigne J., Powles A., Corcoran S., Fry L. Normal keratinocytes express Toll-like receptors (TLRs) 1, 2 and 5: modulation of TLR expression in chronic plaque psoriasis. Br. J. Dermatol., 2003, Vol. 148, pp. 670-679.Barrat F., Coffman R. Development of TLR inhibitors for the treatment of autoimmune diseases. Immunol. Rev., 2008, Vol. 223, pp. 271-283.Barrat F., Coffman R. Development of TLR inhibitors for the treatment of autoimmune diseases. Immunol. Rev., 2008, Vol. 223, pp. 271-283.Begon E., Michel L., Flageul B., Beadoin I., Jean-Louis F., Bachelez H., Dubertret L., Musette P. Expression, subcellular localization and cytokinic modulation of Toll-like receptors (TLRs) in normal human keratinocytes: TLR2 up-regulation in psoriatic skin. Eur. J. Dermatol., 2007, Vol. 17, no. 6, pp. 497-506.Begon E., Michel L., Flageul B., Beadoin I., Jean-Louis F., Bachelez H., Dubertret L., Musette P. Expression, subcellular localization and cytokinic modulation of Toll-like receptors (TLRs) in normal human keratinocytes: TLR2 up-regulation in psoriatic skin. Eur. J. Dermatol., 2007, Vol. 17, no. 6, pp. 497-506.Cario E., Brown D., McKee M., Lynch-Devaney K., Gerken G., Podolsky D.K. Commensal-associated molecular pattern induce selective Toll-like receptor-trafficking from apical membrane to cytoplasmic compartments in polarized intestinal epithelium. Am. J. Patrol. 2002. Vol. 160, pp. 165-173.Cario E., Brown D., McKee M., Lynch-Devaney K., Gerken G., Podolsky D.K. Commensal-associated molecular pattern induce selective Toll-like receptor-trafficking from apical membrane to cytoplasmic compartments in polarized intestinal epithelium. Am. J. Patrol. 2002. Vol. 160, pp. 165-173.Curry J., Qin J., Bonish B., Carrick R., Bacon P., Panella J., Robinson J., Nickoloff B.J. Innate immune-related receptors in normal and psoriatic skin. Arch. Pathol. Lab. Med., 2003, Vol. 127, pp. 178-186.Curry J., Qin J., Bonish B., Carrick R., Bacon P., Panella J., Robinson J., Nickoloff B.J. Innate immune-related receptors in normal and psoriatic skin. Arch. Pathol. Lab. Med., 2003, Vol. 127, pp. 178-186.Denny M., Thacker S., Mehta H., Somers E.C., Dodick T., Barrat F.J., McCune WJ., Kaplan M.J. Interferonalpha promotes abnormal vasculogenesis in lupus: a potential pathway for premature atherosclerosis. Blood, 2007, Vol. 110, pp. 2907-2915.Denny M., Thacker S., Mehta H., Somers E.C., Dodick T., Barrat F.J., McCune WJ., Kaplan M.J. Interferonalpha promotes abnormal vasculogenesis in lupus: a potential pathway for premature atherosclerosis. Blood, 2007, Vol. 110, pp. 2907-2915.dos Santos B.P., Valverde J.V., Rohr P., Monticielo O.A., Brenol J.C., Xavier R.M., Chies J.A.TLR7/8/9 polymorphisms and their associations in systemic lupus erythematosus patients from southern Brazil. Lupus, 2012, Vol. 21, pp. 302-309.dos Santos B.P., Valverde J.V., Rohr P., Monticielo O.A., Brenol J.C., Xavier R.M., Chies J.A.TLR7/8/9 polymorphisms and their associations in systemic lupus erythematosus patients from southern Brazil. Lupus, 2012, Vol. 21, pp. 302-309.Enevold C., Oturai A.B., Sørensen P.S., Ryder L.P., Koch-Henriksen N., Bendtzen K. Polymorphisms of innate pattern recognition receptors, response to interferon-beta and development of neutralizing antibodies in multiple sclerosis patients. Mult. Scler., 2010, Vol.16, pp. 942-949.Enevold C., Oturai A.B., Sørensen P.S., Ryder L.P., Koch-Henriksen N., Bendtzen K. Polymorphisms of innate pattern recognition receptors, response to interferon-beta and development of neutralizing antibodies in multiple sclerosis patients. Mult. Scler., 2010, Vol.16, pp. 942-949.Fitzgerald K.A., O´Neill L.A. The role of the interleukin-1/Toll-like receptor superfamily in inflammation and host defence. Microbes. Infect., 2000, Vol. 2, no. 8, pp. 933-943.Fitzgerald K.A., O´Neill L.A. The role of the interleukin-1/Toll-like receptor superfamily in inflammation and host defence. Microbes. Infect., 2000, Vol. 2, no. 8, pp. 933-943.Galimova E., Akhmetova V., Latipov B., Kingo K., Rätsep R., Traks T., Kõks S., Khusnutdinova E. Analysis of genetic variants of class II cytokine and their receptor genes in psoriasis patients of two ethnic groups from the Volga-Ural region of Russia. J. Dermatol. Sci., 2012. Vol. 68, no. 1, pp. 9-18.Galimova E., Akhmetova V., Latipov B., Kingo K., Rätsep R., Traks T., Kõks S., Khusnutdinova E. Analysis of genetic variants of class II cytokine and their receptor genes in psoriasis patients of two ethnic groups from the Volga-Ural region of Russia. J. Dermatol. Sci., 2012. Vol. 68, no. 1, pp. 9-18.Guo S.W., Thompson E.A. Performing the exact test of Hardy-Weinberg proportions for multiple alleles. Biometrics, 1992, Vol. 48, pp. 361-372.Guo S.W., Thompson E.A. Performing the exact test of Hardy-Weinberg proportions for multiple alleles. Biometrics, 1992, Vol. 48, pp. 361-372.Hasan U., Chaffois C., Gaillard C., Saulnier V., Merck E., Tancredi S., Guiet C., Briere F., Vlach J., Lebecque S., Trinchieri G., Bates E.E. Human TLR10 is a functional receptor, expressed by B cell and plasmacytoid dendritic cell, which activates gene transcription through MyD88. J. Immunol., 2005, Vol. 174, pp. 2942-2950.Hasan U., Chaffois C., Gaillard C., Saulnier V., Merck E., Tancredi S., Guiet C., Briere F., Vlach J., Lebecque S., Trinchieri G., Bates E.E. Human TLR10 is a functional receptor, expressed by B cell and plasmacytoid dendritic cell, which activates gene transcription through MyD88. J. Immunol., 2005, Vol. 174, pp. 2942-2950.Janeway C., Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu. Rev. Immunol., 2002, Vol. 20, pp. 197-216.Janeway C., Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu. Rev. Immunol., 2002, Vol. 20, pp. 197-216.Janssens S., Beyaert R. Role of Toll-like receptors in pathogen recognition. Clin. Microbiol. Rev., 2003, Vol. 14, pp. 637-646.Janssens S., Beyaert R. Role of Toll-like receptors in pathogen recognition. Clin. Microbiol. Rev., 2003, Vol. 14, pp. 637-646.Kanzler H., Barrat F., Hessel E., Coffman R. Therapeutic targeting of innate immunity with Toll-like receptor agonist and antagonist. Nat. Med., 2007, Vol. 13, pp. 552-559.Kanzler H., Barrat F., Hessel E., Coffman R. Therapeutic targeting of innate immunity with Toll-like receptor agonist and antagonist. Nat. Med., 2007, Vol. 13, pp. 552-559.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.