mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2017-2-185-190mimmun-1221Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSПОЛИМОРФИЗМ ПРОМОТОРОВ ГЕНОВ РЕЦЕПТОРОВ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ И ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫPROMOTER POLYMORPHISMS OF GENES ENCODING TUMOR NECROSIS FACTOR AND INTERLEUKIN-1 IN BREAST CANCER PATIENTSСилковА. Н.SilkovA. N.

ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

PhD, MD (Biology), Leading Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology

sennikovsv@gmail.comЧердынцеваН. В.CherdyntsevaN. V.

д.б.н., профессор, заместитель директора по научной работе

PhD, MD (Biology), Professor, Deputy Director

sennikovsv@gmail.comМаксимовВ. Н.MaximovV. N.

д.м.н., заведующий лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний

PhD, MD (Medicine), Head, Laboratory of Molecular Genetics Studies of Therapeutic Diseases

sennikovsv@gmail.comСенниковС. В.SennikovS. V.

д.м.н., профессор, заведующий лабораторией молекулярной иммунологии

PhD, MD (Medicine), Professor, Head Laboratory of Molecular Immunology

sennikovsv@gmail.comФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии», г. НовосибирскРоссияResearch Institute of Fundamental and Clinical Immunology, NovosibirskRussian FederationФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», г. ТомскРоссияTomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences, TomskRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины», г. НовосибирскРоссияResearch Institute of Therapy and Preventive Medicine, NovosibirskRussian Federation201706052017192185190Copyright © Силков А.Н., Чердынцева Н.В., Максимов В.Н., Сенников С.В., 20172017Силков А.Н., Чердынцева Н.В., Максимов В.Н., Сенников С.В.Silkov A.N., Cherdyntseva N.V., Maximov V.N., Sennikov S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1221Резюме

Резюме. Поиск молекулярно-генетических маркеров риска и прогноза рака молочной железы является одним из актуальных направлений современных исследований. Множество молекулярных механизмов, вовлеченных в патогенез рака молочной железы, определяет широкий спектр возможных генов-кандидатов. Одними из потенциальных кандидатов являются гены рецепторов провоспалительных цитокинов, например фактора некроза опухолей и интерлейкина-1. Для них показано наличие функциональных аллельных вариантов, ассоциированных с изменением уровня экспрессии растворимых и мембраносвязанных форм рецепторов. Кроме того, они представлены как на иммунокомпетентных клетках, так и на клетках эпителия и эндотелия и регулируют функциональное состояние клеток, активность синтеза ферментов межклеточного матрикса и факторов ангиогнеза, что и определяет вклад этих рецепторных белков в патогенез опухолевого роста. Целью настоящего исследования был сравнительный анализ частот аллельных вариантов генов рецепторов TNF и IL-1 у больных раком молочной железы и здоровых женщин. Проведено генотипирование полиморфизмов rs4149569 TNFRSF1A, rs590368 TNFRSF1B, rs2234650 IL1RI и rs4141134 IL1R2, для которых ранее была установлена ассоциация с уровнем экспрессии рецепторов TNF и IL-1 на иммунокомпетентных клетках. Сравнительный анализ частот генотипов в исследованных выборках показал значимое снижение частоты гомозигот СС полиморфизма rs590368 гена TNFRSF1B и увеличение числа гетерозигот СТ полиморфизма rs2234650 гена IL1R1 в выборке больных раком молочной железы. Генетический полиморфизм, ассоциированный с уровнем экспрессии рецепторов TNF и IL-1 на иммунокомпетентных клетках, может являться одним из факторов, регулирующих участие провоспалительных цитокинов в иммунопатогенезе рака молочной железы.

 

 

Search for molecular genetic markers of risk and prognosis of breast cancer is an important prospective of modern research. Many molecular mechanisms are involved in pathogenesis of breast cancer and define a wide range of possible candidate genes. The genes of pro-inflammatory cytokine receptors, such as tumor necrosis factor and interleukin-1, are also among potential candidate genes. Numerous functional allelic variants of these genes have been shown which are associated with changed expression of membranebound and soluble forms of the receptors. In addition, they are expressed both on immunе cells and epithelial and endothelial cells. They regulate functional status of the cells, synthesis and activities of enzymes controlling extracellular matrix and angiogenesis factors. These functions of tumor necrosis factor and interleukin-1 receptor proteins may contribute to pathogenesis of tumor growth. The aim of present study was to compare frequency of functional allelic variants of genes encoding TNF and IL-1 receptors in breast cancer patients and healthy women. We performed genotyping of distinct SNPs (rs4149569 TNFRSF1A, rs590368 TNFRSF1B, rs2234650 IL1RI, and rs4141134 IL1R2) that previously were shown to be associated with expression of TNF and IL-1 receptors on immune cells. Comparative analysis of the genotype frequencies in the samples under study showed a significantly reduced frequency of CC homozygotes for rs590368 polymorphism (TNFRSF1B gene), and increased ratio of CT heterozygotes for rs2234650 polymorphism (IL1R1 gene) among breast cancer patients. Hence, some gene polymorphisms associated with altered expression levels of TNF and IL-1 receptors on immune cells may represent a factor which may determine involvement of proinflammatory cytokines into pathogenesis of breast cancer.

 

рецепторы цитокиновгенетический полиморфизмTNFRSF1ATNFRSF1BIL1RIIL1RIIрак молочной железыcytokine receptorsgene polymorphismTNFRSF1ATNFRSF1BIL1RIIL1RIIbreast cancerReferencesКаприн А.Д., Старинский В.В., Петров Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. 235 c. [Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrov G.V. Status of cancer care the population of Russia in 2013]. Мoscow: P.A. Herzen Moscow Cancer Research Institute, Russian Ministry of Healthcare, 2014. 235 p.Каприн А.Д., Старинский В.В., Петров Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. 235 c. [Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrov G.V. Status of cancer care the population of Russia in 2013]. Мoscow: P.A. Herzen Moscow Cancer Research Institute, Russian Ministry of Healthcare, 2014. 235 p.Перельмутер В.М., Завьялова М.В., Вторушин С.В., Слонимская Е.М., Крицкая Н.Г., Гарбуков Е.Ю., Литвяков Н.В., Стахеева М.Н., Бабышкина Н.Н., Малиновская Е.А., Денисов Е.В., Григорьева Е.С., Назаренко М.С., Сенников С.В., Горева Е.П., Козлов В.А., Воевода М.И., Максимов В.Н., Белявская В.А., Чердынцева Н.В. Генетические и клинико-патологические особенности рака молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией и в менопаузе // Успехи геронтологии, 2008. Т. 21, № 4. С. 643-653. [Perelmuter V.M., Zavyalova M.V., Vtorushin S.V., Slonimskaya E M., Kritskaya N.G., Garbukov E.Yu., Litvyakov N.V., Stacheeva M.N., Babyshkina N.N., Malinovskaya E.A., Denisov E.V., Grigorjeva E.S., Nazarenko M.S., Sennikov S.V., Goreva E.P., Kozlov V.A., Voevoda M.I., Maximov V.N., Belyavskaya V.A., Cherdyntseva N.V. Genetic and clinic-pathological characteristics of breast cancer in premenopausal and postmenopausal women. Uspekhi gerontologii = Advances in Gerontology, 2008, Vol. 21, no. 4, pp. 643-653. (In Russ.)]Перельмутер В.М., Завьялова М.В., Вторушин С.В., Слонимская Е.М., Крицкая Н.Г., Гарбуков Е.Ю., Литвяков Н.В., Стахеева М.Н., Бабышкина Н.Н., Малиновская Е.А., Денисов Е.В., Григорьева Е.С., Назаренко М.С., Сенников С.В., Горева Е.П., Козлов В.А., Воевода М.И., Максимов В.Н., Белявская В.А., Чердынцева Н.В. Генетические и клинико-патологические особенности рака молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией и в менопаузе // Успехи геронтологии, 2008. Т. 21, № 4. С. 643-653. [Perelmuter V.M., Zavyalova M.V., Vtorushin S.V., Slonimskaya E M., Kritskaya N.G., Garbukov E.Yu., Litvyakov N.V., Stacheeva M.N., Babyshkina N.N., Malinovskaya E.A., Denisov E.V., Grigorjeva E.S., Nazarenko M.S., Sennikov S.V., Goreva E.P., Kozlov V.A., Voevoda M.I., Maximov V.N., Belyavskaya V.A., Cherdyntseva N.V. Genetic and clinic-pathological characteristics of breast cancer in premenopausal and postmenopausal women. Uspekhi gerontologii = Advances in Gerontology, 2008, Vol. 21, no. 4, pp. 643-653. (In Russ.)]Харченко В.П., Рожкова Н.И. Маммология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 328 с. [Kharchenko V.P., Rozhkov N.I. Mammalogy. National leadership]. Мoscow: GEOTAR-Media, 2009. 328 p.Харченко В.П., Рожкова Н.И. Маммология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 328 с. [Kharchenko V.P., Rozhkov N.I. Mammalogy. National leadership]. Мoscow: GEOTAR-Media, 2009. 328 p.Culpan D., Cornish A., Love S., Kehoe P., Wilcock G. Protein and gene expression of tumour necrosis factor receptors I and II and their promoter gene polymorphisms in Alzheimer’s disease. Exp. Gerontol., 2007, Vol. 42, pp. 538-544.Culpan D., Cornish A., Love S., Kehoe P., Wilcock G. Protein and gene expression of tumour necrosis factor receptors I and II and their promoter gene polymorphisms in Alzheimer’s disease. Exp. Gerontol., 2007, Vol. 42, pp. 538-544.Liu G., Park Y.J., Abraham E. Interleukin-1 receptor-as sociated kinase (IRAK)-1-mediated NF-kappaB activation requires cytosolic and nuclear activity. FASEB J., 2008, Vol. 22, no. 7, pp. 2285-2296.Liu G., Park Y.J., Abraham E. Interleukin-1 receptor-as sociated kinase (IRAK)-1-mediated NF-kappaB activation requires cytosolic and nuclear activity. FASEB J., 2008, Vol. 22, no. 7, pp. 2285-2296.Migali C., Milano M., Trapani D., Criscitiello C., Esposito A., Locatelli M., Minchella I., Curigliano G. Strategies to modulate the immune system in breast cancer: checkpoint inhibitors and beyond. Ther. Adv. Med. Oncol., 2016, Vol. 8, no. 5, pp. 360-374.Migali C., Milano M., Trapani D., Criscitiello C., Esposito A., Locatelli M., Minchella I., Curigliano G. Strategies to modulate the immune system in breast cancer: checkpoint inhibitors and beyond. Ther. Adv. Med. Oncol., 2016, Vol. 8, no. 5, pp. 360-374.Myers E.R., Moorman P., Gierisch J.M., Havrilesky L.J., Grimm L.J., Ghate S., Davidson B., Mongtomery R.C., Crowley M.J., McCrory D.C., Kendrick A., Sanders G.D. Benefits and harms of breast cancer screening: A systematic review. JAMA, 2015, Vol. 314, no. 15, pp. 1615-1634.Myers E.R., Moorman P., Gierisch J.M., Havrilesky L.J., Grimm L.J., Ghate S., Davidson B., Mongtomery R.C., Crowley M.J., McCrory D.C., Kendrick A., Sanders G.D. Benefits and harms of breast cancer screening: A systematic review. JAMA, 2015, Vol. 314, no. 15, pp. 1615-1634.Niravath P., Cakar B., Ellis M. The Role of genetic testing in the selection of therapy for breast cancer: A review. JAMA Oncol., 2017, Vol. 3, no. 2, pp. 262-268.Niravath P., Cakar B., Ellis M. The Role of genetic testing in the selection of therapy for breast cancer: A review. JAMA Oncol., 2017, Vol. 3, no. 2, pp. 262-268.Pantschenko A.G., Pushkar I., Anderson K.H., Wang Y., Miller L.J., Kurtzman S.H., Barrows G., Kreutzer D.L. The interleukin-1 family of cytokines and receptors in human breast cancer: implications for tumor progression. Int. J. Oncol., 2003, Vol. 23, no. 2, pp. 269-284.Pantschenko A.G., Pushkar I., Anderson K.H., Wang Y., Miller L.J., Kurtzman S.H., Barrows G., Kreutzer D.L. The interleukin-1 family of cytokines and receptors in human breast cancer: implications for tumor progression. Int. J. Oncol., 2003, Vol. 23, no. 2, pp. 269-284.Rivas M.A., Carnevale R.P., Proietti C.J., Rosemblit C., Beguelin W., Salatino M., Charreau E.H., Frahm I., Sapia S., Brouckaert P., Elizalde P.V., Schillaci R. TNF alpha acting on TNFR1 promotes breast cancer growth via p42/P44 MAPK, JNK, Akt and NF-kappa B-dependent pathways. Exp. Cell Res., 2008, Vol. 314, no. 3, pp. 509-529.Rivas M.A., Carnevale R.P., Proietti C.J., Rosemblit C., Beguelin W., Salatino M., Charreau E.H., Frahm I., Sapia S., Brouckaert P., Elizalde P.V., Schillaci R. TNF alpha acting on TNFR1 promotes breast cancer growth via p42/P44 MAPK, JNK, Akt and NF-kappa B-dependent pathways. Exp. Cell Res., 2008, Vol. 314, no. 3, pp. 509-529.Sennikov S.V., Vasilyev F.F., Lopatnikova J.A., Shkaruba N.S., Silkov A.N. Polymorphisms in the tumor necrosis factor receptor genes affect the expression levels of membrane-bound type I and type II receptors. Mediators Inflamm., 2014, Vol. 2014, no. 745909.Sennikov S.V., Vasilyev F.F., Lopatnikova J.A., Shkaruba N.S., Silkov A.N. Polymorphisms in the tumor necrosis factor receptor genes affect the expression levels of membrane-bound type I and type II receptors. Mediators Inflamm., 2014, Vol. 2014, no. 745909.Vasilyev F.F., Silkov A.N., Sennikov S.V. Relationship between interleukin-1 type 1 and 2 receptor gene polymorphisms and the expression level of membranebound receptors. Cell. Mol. Immunol., 2015, Vol. 12, no. 2, pp. 222-230.Vasilyev F.F., Silkov A.N., Sennikov S.V. Relationship between interleukin-1 type 1 and 2 receptor gene polymorphisms and the expression level of membranebound receptors. Cell. Mol. Immunol., 2015, Vol. 12, no. 2, pp. 222-230.Wang S.S., Purdue M.P., Cerhan J.R., Zheng T., Menashe I., Armstrong B.K., Lan Q., Hartge P., Kricker A., Zhang Y., Morton L.M., Vajdic C.M., Holford T.R., Severson R.K., Grulich A., Leaderer B.P., Davis S., Cozen W., Yeager M., Chanock S.J., Chatterjee N., Rothman N. Common gene variants in the tumor necrosis factor (TNF) and TNF receptor superfamilies and NF-kB transcription factors and non-Hodgkin lymphoma risk. PLoS One, 2009, Vol. 4, no. 4, e5360.Wang S.S., Purdue M.P., Cerhan J.R., Zheng T., Menashe I., Armstrong B.K., Lan Q., Hartge P., Kricker A., Zhang Y., Morton L.M., Vajdic C.M., Holford T.R., Severson R.K., Grulich A., Leaderer B.P., Davis S., Cozen W., Yeager M., Chanock S.J., Chatterjee N., Rothman N. Common gene variants in the tumor necrosis factor (TNF) and TNF receptor superfamilies and NF-kB transcription factors and non-Hodgkin lymphoma risk. PLoS One, 2009, Vol. 4, no. 4, e5360.Zhou W., Guo S., Gonzalez-Perez R.R. Leptin pro-angiogenic signature in breast cancer is linked to IL-1 signalling. Br. J. Cancer, 2011, Vol. 104, no. 1, pp. 128-137.Zhou W., Guo S., Gonzalez-Perez R.R. Leptin pro-angiogenic signature in breast cancer is linked to IL-1 signalling. Br. J. Cancer, 2011, Vol. 104, no. 1, pp. 128-137.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.