mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2016-6-583-588mimmun-1141Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSРЕТРОСПЕКТИВНАЯ ДИАГНОСТИКА ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ У ДЕТЕЙ В СВЕРДЛОВСКОЙ ОБЛАСТИRETROSPECTIVE DIAGNOSIS OF PRIMARY IMMUNODEFICIENCIES FOR CHILDREN IN SVERDLOVSK REGIONДерябинаС. С.DeryabinaS. S.

заведующая лабораторией молекулярной диагностики; 

младший научный сотрудник кафедры иммунохимии

 

 

Head, Laboratory of Molecular Diagnostics, The Medical Centre “Healthcare of Mother and Child”; Junior Research Associate, Laboratory of Inflammation Immunology, Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Medical Sciences; Junior Research Associate, Department of Immunochemistry, B. Yeltsin Ural Federal University, Yekaterinburg, Russian Federation 

ssderyabina@gmail.comТузанкинаИ. А.TuzankinaI. A.

д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления; 

ведущий научный сотрудник кафедры иммунохимии

PhD, MD (Medicine), Professor, Main Research Associate, Laboratory of Inflammation Immunololgy, Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Medical Sciences; Leading Research Associate, Department of Immunochemistry, B. Yeltsin Ural Federal University; Clinical Allergologist/Immunologist, Research Department, Sverdlovsk Regional Children Clinical Hospital No. 1, Yekaterinburg, Russian Federation

ssderyabina@gmail.comВласоваЕ. В.VlasovaE. V.

к.м.н., заведующая отделением клинической иммунологии

PhD (Medicine), Head, Department of Immunology

ssderyabina@gmail.comЛавринаС. Г.LavrinaS. G.

врач клинической лабораторной диагностики лаборатории молекулярной биологии

Laboratory Clinician, Laboratory of Molecular Biology

ssderyabina@gmail.comШершневВ. Н.ShershnevV. N.

к.ф.-м.н., научный сотрудник; 

доцент кафедры вычислительной техники

PhD (Physics & Mathematics), Research Associate, Institute of Industrial Ecology; Assistant Professor of Computer Engineering Department

ssderyabina@gmail.comГБУЗ СО «Клинико-диагностический центр “Охрана здоровья матери и ребенка”», г. Екатеринбург, Россия ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения РАН, г. Екатеринбург, Россия ГОАУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина, г. Екатеринбург, РоссияРоссияMedical Centre “Healthcare of Mother and Child”, Yekaterinburg, Russian Federation Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Yekaterinburg, Russian Federation B. Yeltsin Ural Federal University, Yekaterinburg, Russian FederationRussian FederationФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения РАН, г. Екатеринбург, Россия ГОАУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина, г. Екатеринбург, Россия ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1», г. Екатеринбург, РоссияРоссияInstitute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Yekaterinburg, Russian Federation B. Yeltsin Ural Federal University, Yekaterinburg, Russian Federation Sverdlovsk Regional Children Clinical Hospital No. 1, Yekaterinburg, Russian FederationRussian FederationГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1», г. Екатеринбург, РоссияРоссияSverdlovsk Regional Children Clinical Hospital No. 1, Yekaterinburg, Russian FederationRussian FederationФГБУ «Федеральный научный клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева», Москва, РоссияРоссияD. Rogachev Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russian FederationRussian FederationГОАУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина, г. Екатеринбург, Россия ФГБУН «Институт промышленной экологии» Уральского отделения РАН, г. Екатеринбург, РоссияРоссияB. Yeltsin Ural Federal University, Yekaterinburg, Russian Federation Institute of Industrial Ecology, Ural Branch, Russian Academy of Sciences, Yekaterinburg, Russian FederationRussian Federation201609122016186583588Copyright © Дерябина С.С., Тузанкина И.А., Власова Е.В., Лаврина С.Г., Шершнев В.Н., 20162016Дерябина С.С., Тузанкина И.А., Власова Е.В., Лаврина С.Г., Шершнев В.Н.Deryabina S.S., Tuzankina I.A., Vlasova E.V., Lavrina S.G., Shershnev V.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1141

С целью обоснования необходимости внедрения массового обследования новорожденных на первичные иммунодефицитные состояния (ПИД) методом определения количества копий кольцевых участков ДНК Т-клеточного (TREC) и В-клеточного (KREC) рецепторов лимфоцитов проведено ретроспективное исследование архивных образцов крови детей (n = 43), умерших на первом году жизни. Выраженное снижение количества TREC и (или) KREC выявлено в 16 случаях (37,0%). Клиническая картина и обнаружение микроделеции 22q11.2 у одного ребенка подтвердили диагноз ПИД. Еще в 5 образцах обнаружены изменения нуклеотидной последовательности ДНК в гене RAG1: два варианта миссенс-замены Lys820Arg и His249Arg (для трех образцов в гетерозиготном состоянии и для одного – в компаундном) и один уникальный, ранее не описанный вариант – c. 1315C>G (Leu439Val) в гетерозиготном состоянии. Совокупность клинических, гематологических и молекулярно-генетических данных позволяет ретроспективно верифицировать первичную иммунную недостаточность в рассматриваемых случаях. В результате проведенного исследования подтверждена необходимость внедрения метода определения TREC/KREC в программы неонатального скрининга на ПИД для их своевременной диагностики и лечения.

In order to justify a need for mass screening of primary immunodeficiencies (PID) in a regional program for the newborns, we performed a retrospective study of blood spots (archived screening cards) from the babies who deceased at the first year of life (n = 43). To this purpose, the copy numbers of T-cell receptor excision circles (TREC) and kappa-deleting recombination excision circles (KREC) have been measured. Notably decreased levels of TREC and (or) KREC were revealed in 16 cases (37.0%). Typical clinical pattern and presence of 22q11.2 deletion confirmed a PID diagnosis (DiGeorge syndrome) in one case. In five additional cases, the RAG1 gene defects have been detected, i.e., His249Arg (two heterozygous patients in our study), and Lys820Arg variants (one heterozygous case, and one compound heterozygote) have been observed in our group. Morover, one novel mutation was revealed in heterozygous state, i.e., c.1315C>G (Leu439Val). A synopsis of clinical patterns, hematological data, immunological testing and molecular biology could establish the PID diagnosis in these cases. Hence, we have confirmed a need for introduction of TREC and KREC determination in neonatal PID screening programs, aiming for their timely diagnostics and treatment.

тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН)первичные иммунодефициты (ПИД)TRECKRECмассовое обследование новорожденныхретроспективная диагностикаsevere combined immunodeficiency (SCID)primary immunodeficiency (PID)TRECKRECnewborn screeningretrospective diagnosisReferencesГордукова М.А., Оскорбин И.П., Мишукова О.В., Зимин С.Б., Зиновьева Н.В., Давыдова Н.В., Смирнова А.С., Никитина И.А., Корсунский И.А., Филиппенко М.Л., Продеус А.П. Разработка набора реагентов для количественного определения молекул ДНК TREC и KREC в цельной крови и сухих пятнах крови методом мультиплексной ПЦР в режиме реального времени» // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 5. С. 467-478. [Gordukova M.A., Oskorbin I.P., Mishukova O.V., Zimin S.B., Zinovieva N.V., Davydova N.V., Smirnova A.S., Nikitina I.A., Korsunsky I.A., Filipenko M.L., Prodeus A.P. Development of real-time multiplex pcr for the quantitative determination of TREC’S and KREC’S in whole blood and in dried blood spots. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2015, Vol. 5, no. 17, pp. 467-478. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2015-5-467-478Гордукова М.А., Оскорбин И.П., Мишукова О.В., Зимин С.Б., Зиновьева Н.В., Давыдова Н.В., Смирнова А.С., Никитина И.А., Корсунский И.А., Филиппенко М.Л., Продеус А.П. Разработка набора реагентов для количественного определения молекул ДНК TREC и KREC в цельной крови и сухих пятнах крови методом мультиплексной ПЦР в режиме реального времени» // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 5. С. 467-478. [Gordukova M.A., Oskorbin I.P., Mishukova O.V., Zimin S.B., Zinovieva N.V., Davydova N.V., Smirnova A.S., Nikitina I.A., Korsunsky I.A., Filipenko M.L., Prodeus A.P. Development of real-time multiplex pcr for the quantitative determination of TREC’S and KREC’S in whole blood and in dried blood spots. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2015, Vol. 5, no. 17, pp. 467-478. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2015-5-467-478Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей. М.: РОО «Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фохат», 2005. 364 с. [Krasnopol’skaya K.D. Hereditary diseases of a metabolism. The handbook for physicians]. Moscow: ROO Tsentr sotsial’noi adaptatsii i reabilitatsii detei “Fokhat” Publ., 2005. 364 p.Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей. М.: РОО «Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фохат», 2005. 364 с. [Krasnopol’skaya K.D. Hereditary diseases of a metabolism. The handbook for physicians]. Moscow: ROO Tsentr sotsial’noi adaptatsii i reabilitatsii detei “Fokhat” Publ., 2005. 364 p.Приказ МЗ Свердловской области от 02.03.2012 г. № 166-п «О совершенствовании массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания на территории Свердловской области». URL: http://ekb4.info/Yekaterinburg8/prikaz16.htm (дата обращения: 28.04.2015). [The order of Health Ministry of Sverdlovsk region of 02.03.2012 no. 166-p. About perfecting of mass inspection of newborn children on heritable diseases in the territory of Sverdlovsk region. http://ekb4.info/Yekaterinburg8/prikaz16.htm, accessed on 28.04.2015. (In Russ.)]Приказ МЗ Свердловской области от 02.03.2012 г. № 166-п «О совершенствовании массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания на территории Свердловской области». URL: http://ekb4.info/Yekaterinburg8/prikaz16.htm (дата обращения: 28.04.2015). [The order of Health Ministry of Sverdlovsk region of 02.03.2012 no. 166-p. About perfecting of mass inspection of newborn children on heritable diseases in the territory of Sverdlovsk region. http://ekb4.info/Yekaterinburg8/prikaz16.htm, accessed on 28.04.2015. (In Russ.)]Chan K., Puck J.M. Development of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency. J. Allergy Clin. Immunol., 2005, Vol. 115, pp. 391-398.Chan K., Puck J.M. Development of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency. J. Allergy Clin. Immunol., 2005, Vol. 115, pp. 391-398.Gerstel-Thompson J.L., Wilkey J.F., Baptiste J.C., Navas J.C., Pai S.-Yu., Pass K.A., Eaton R.B., Comeau A.M. High-throughput multiplexed T-cell-receptor excision circle quantitative PCR assay with internal controls for detection of severe combined immunodeficiency in population-based newborn screening. Clinical Chemistry, 2010, Vol. 56, no. 9, pp. 1466-1474.Gerstel-Thompson J.L., Wilkey J.F., Baptiste J.C., Navas J.C., Pai S.-Yu., Pass K.A., Eaton R.B., Comeau A.M. High-throughput multiplexed T-cell-receptor excision circle quantitative PCR assay with internal controls for detection of severe combined immunodeficiency in population-based newborn screening. Clinical Chemistry, 2010, Vol. 56, no. 9, pp. 1466-1474.Hill D.A., Wang S.S., Cerhan J.R., Davis S., Cozen W., Severson R.K., Hartge P., Wacholder S., Yeager M., Chanock S.J., Rothman N. Risk of non-Hodgkin lymphoma (NHL) in relation to germline variation in DNA repair and related genes. Blood, 2006, Vol. 108, no. 9, pp. 3161-3167Hill D.A., Wang S.S., Cerhan J.R., Davis S., Cozen W., Severson R.K., Hartge P., Wacholder S., Yeager M., Chanock S.J., Rothman N. Risk of non-Hodgkin lymphoma (NHL) in relation to germline variation in DNA repair and related genes. Blood, 2006, Vol. 108, no. 9, pp. 3161-3167Janik K.D., Lindau-Shepard B., Comeau A.M., Pass K.A. A multiplex immunoassay using the Guthrie specimen to detect T-cell deficiencies including severe combined immunodeficiency disease. Clinical Chemistry, 2010, Vol. 56, no. 9, pp. 1460-1465.Janik K.D., Lindau-Shepard B., Comeau A.M., Pass K.A. A multiplex immunoassay using the Guthrie specimen to detect T-cell deficiencies including severe combined immunodeficiency disease. Clinical Chemistry, 2010, Vol. 56, no. 9, pp. 1460-1465.Kutukculer N., Gulez N., Karaca N.E., Aksu G., Berdeli A. Novel mutatıons and diverse clinical phenotypes in recombinase-activating gene 1 deficiency. Ital. J. Pediatr., 2012, Vol. 38, p. 8.Kutukculer N., Gulez N., Karaca N.E., Aksu G., Berdeli A. Novel mutatıons and diverse clinical phenotypes in recombinase-activating gene 1 deficiency. Ital. J. Pediatr., 2012, Vol. 38, p. 8.Notarangelo L.D., Fischer A., Geha R.S., Casanova J.L., Chapel H., Conley M.E., Rundles C.C., Etzioni A., Hammartrom L., Nonoyama S., Ochs H.D., Puck J., Roifman C., Seger R., Wedgwood J. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J. Allergy Clin. Immunol., 2009, Vol. 124, pp. 1161-1178.Notarangelo L.D., Fischer A., Geha R.S., Casanova J.L., Chapel H., Conley M.E., Rundles C.C., Etzioni A., Hammartrom L., Nonoyama S., Ochs H.D., Puck J., Roifman C., Seger R., Wedgwood J. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J. Allergy Clin. Immunol., 2009, Vol. 124, pp. 1161-1178.Olbrich P., de Felipe B., Delgado-Pecellin C., Robero R., Rojas P., Aguayo J. A first pilot study on the neonatal screening of primary immunodeficiencies in Spain: TRECs and KRECs identify severe T- and B-cell lymphopenia. An Pediatr (Barc)., 2014, Vol. 81, no. 5, pp. 310-317Olbrich P., de Felipe B., Delgado-Pecellin C., Robero R., Rojas P., Aguayo J. A first pilot study on the neonatal screening of primary immunodeficiencies in Spain: TRECs and KRECs identify severe T- and B-cell lymphopenia. An Pediatr (Barc)., 2014, Vol. 81, no. 5, pp. 310-317Serana F., Chiarini M., Zanotti C., Sottini A., Bertoli D., Bosio A., Caima L., Imberti L. Use of V(D)J recombination excision circles to identify T- and B-cell defects and to monitor the treatment in primary and ascuired immunodeficiencies. Journal of Translational Medicine, 2013, Vol. 11, p. 119.Serana F., Chiarini M., Zanotti C., Sottini A., Bertoli D., Bosio A., Caima L., Imberti L. Use of V(D)J recombination excision circles to identify T- and B-cell defects and to monitor the treatment in primary and ascuired immunodeficiencies. Journal of Translational Medicine, 2013, Vol. 11, p. 119.van der Spek J., Groenwold R.H.H., van der Burg M., van Montfrans J.M. TREC based newborn screening for severe combined immunodeficiency disease: a systematic review. J. Clin. Immunol., 2015, Vol. 35, pp. 416-430.van der Spek J., Groenwold R.H.H., van der Burg M., van Montfrans J.M. TREC based newborn screening for severe combined immunodeficiency disease: a systematic review. J. Clin. Immunol., 2015, Vol. 35, pp. 416-430.van Zelm M. C., van der Burg M., Langerak A.W., van Dongen J.J.M. PID comes full circle: applications of V(D)J recombination excision circles in research, diagnostics and newborn screening of primary immunodeficiency disorders. Frontiers in Immunology, 2011, Vol. 2, no. 12, pp. 1-8.van Zelm M. C., van der Burg M., Langerak A.W., van Dongen J.J.M. PID comes full circle: applications of V(D)J recombination excision circles in research, diagnostics and newborn screening of primary immunodeficiency disorders. Frontiers in Immunology, 2011, Vol. 2, no. 12, pp. 1-8.Verbsky J., Thakar M., Rartes J. The Wisconsin approach to newborn screening for severe combined immunodeficiency. J. Allergy Clin. Immunol., 2012, Vol. 129, no. 3, pp. 622-627Verbsky J., Thakar M., Rartes J. The Wisconsin approach to newborn screening for severe combined immunodeficiency. J. Allergy Clin. Immunol., 2012, Vol. 129, no. 3, pp. 622-627

The authors declare that there are no conflicts of interest present.