mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2016-5-459-468mimmun-1071Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESЦИТОКИНПРОДУЦИРУЮЩИЙ РЕЗЕРВ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК КРОВИ И ИНВАЗИВНОГО ПРОТОКОВОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ЕГО ВЗАИМОСВЯЗЬ С ПАТОГИСТОЛОГИЧЕСКИМИ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИМИ ПАРАМЕТРАМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯCYTOKINE-PRODUCING RESERVE OF IMMUNOCOMPETENT CELLS FROM BLOOD AND INVASIVE DUCTAL BREAST CANCER TISSUES: ITS CORRELATION WITH HISTOPATHOLOGICAL AND IMMUNOHISTOCHEMICAL PARAMETERS OF MALIGNANT NEOPLASIAАрхиповС. А.ArkhipovS. A.

д.б.н., заведующий лабораторией иммуногистохимии, биохимии и фармакологии, центральная научно-исследовательская лаборатория,

630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52

PhD, MD (Biology), Head, Laboratory of Immunohistochemistry, Biochemistry and Pharmacology, Central Research Laboratory,

630091, Novosibirsk, Krasny ave, 52

arhipowsergei@yandex.ruМихайловаЕ. С.MikhailovaE. S.

старший научный сотрудник лаборатории метаболизма лекарств и фармакокинетики,

г. Новосибирск

Senior Research Associate, Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics,

Novosibirsk

КунцТ. А.KuntsT. A.

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории патологической физиологии иммунной системы, центральная научно-исследовательская лаборатория,

г. Новосибирск

PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Pathological Physiology of Immune System, Central Research Laboratory,

Novosibirsk

КарпухинаК. В.KarpukhinaK. V.

научный сотрудник,

г. Новосибирск

Research Associate,

Novosibirsk

МогильнаяЕ. Д.MogilnayaE. D.

стажер-исследователь, центральная научно-исследовательская лаборатория,

г. Новосибирск

Research Intern, Central Research Laboratory,

Novosibirsk

СоловьевК. А.SolovyevK. A.

стажер-исследователь, центральная научно-исследовательская лаборатория,

г. Новосибирск

Research Intern, Central Research Laboratory,

Novosibirsk

ВараксинН. А.VaraksinN. A.

заведующий лабораторией цитокинов,

п. Кольцово, Новосибирская обл.

Head, Cytokine Laboratory,

Kol’tsovo, Novosibirsk Region

АутеншлюсА. И.AutenshlyusA. I.

д.б.н., профессор, заведующий центральной научно-исследовательской лаборатории;

главный научный сотрудник лаборатории метаболизма лекарств и фармакокинетики,

г. Новосибирск,

PhD, MD (Biology), Professor, Head, Central Research Laboratory;

Main Research Associate, Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics,

Novosibirsk

ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет»РоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian FederationИнститут молекулярной биологии и биофизикиРоссияResearch Institute of Molecular Biology and BiophysicsRussian FederationГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет»РоссияNovosibirsk State Medical University, NovosibirskRussian FederationЗакрытое акционерное общество «Вектор-Бест»РоссияClosed Joint Stock Company “Vector-Best”Russian FederationГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет»; Институт молекулярной биологии и биофизикиРоссияNovosibirsk State Medical University; Research Institute of Molecular Biology and BiophysicsRussian Federation201624082016185459468Copyright © Архипов С.А., Михайлова Е.С., Кунц Т.А., Карпухина К.В., Могильная Е.Д., Соловьев К.А., Вараксин Н.А., Аутеншлюс А.И., 20162016Архипов С.А., Михайлова Е.С., Кунц Т.А., Карпухина К.В., Могильная Е.Д., Соловьев К.А., Вараксин Н.А., Аутеншлюс А.И.Arkhipov S.A., Mikhailova E.S., Kunts T.A., Karpukhina K.V., Mogilnaya E.D., Solovyev K.A., Varaksin N.A., Autenshlyus A.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1071

The aim of the study was to investigate a relationship between cytokine-producing reserve of invasive ductal cancer cells and its microenvironment, and cytokine-producing reserve of immunocompetent blood cells (IBC), as well as with histopathological and immunohistochemical characteristics of breast cancer. Using ELISA method we investigated the spontaneous and stimulated with polyclonal activators (PA) cytokine-producing reserve of IBC and biopsy specimens from invasive ductal cancer (adenocarcinoma) in 34 women. Appropriate values were expressed by the Influence Index of polyclonal activators (IIPA) upon cytokine production (IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-18, IL-1β, IL-1ra, TNFα, IFNγ, G-CSF, GM-CSF, VEGF-A, MCP-1). In tumor biopsies, we studied expression of VEGF-A, estrogen receptor, progesteron receptor and pro-proliferation marker Ki-67 by means of immunohistochemical method. Activation values of blood IBC in most cases, except of IL-18, IL-1β and MCP-1, were higher than appropriate effects upon cytokine production by tumor tisuues. Meanwhile, the IIPA activation index upon IL-18 (a proinflammatory and prooncogene cytokine) production by tumor cells and its microenvironment proved to be elevated, as compared to appropriate IIPA by the blood IBC. Statistical studies showed a direct correlation between IIPA and cytokine production in tumor supernates, IIPA of VEGF-A expression in tumor tissue, with pathohistological parameters and expression of estrogen and progesterone receptors and Ki-67 proliferation marker. A high positive correlation was obtained between IIPA TNFα production by the tumor tissue, and degree of tumor vascularization.

We have revealed a negative correlation between IIPA for IL-6, MCP-1 and Ki-67 marker of cell proliferation. A direct correlation was found between IIPA values for IL-1ra/IL-1β production ratios in blood cells, and IIPA for VEGF-A expression in adenocarcinoma tissues, thus indicating to probable connections between IL-1ra production by IBC and VEGF-A expression. We have discerned several intersecting, diverging, and even circle-closed correlative chains of correlation, e.g.: VEGF-A (immunohistochemical marker of IIPA expression) – IL-10 and IL-8 (IIPA for supernate products); MCP-1, IL-6, and IL-10 (IIPA for supernate products)– VEGF-A (immunohistochemical indicator of expression for IIPA). The results of this study suggest a relationship between cytokine-producing reserves of the tumor identified by appropriate PA correlations with the processes occurring in malignant tumors, as assessed by histopathological and immunohistochemical parameters. The data are indicative for some complex mechanisms mediated by cytokines which provide invasive growth of malignant tumor.

поликлональные активаторыцитокиныиммунокомпетентные клетки кровирак молочной железыpolyclonal activatorscytokinesblood immunocompetent cellsbreast cancerReferencesАверкин М.А., Златник Е.Ю., Шапошников A.B., Никипелова Е.А., Геворкян Ю.А. Изучение локального уровня цитокинов при раке толстой и прямой кишки // Сибирский онкологический журнал, 2011. Приложение № 1. С. 7-8. [Averkin M.A., Zlatnik E.Yu., Shaposhnikov A.V., Nikipelova E.A., Gevorkian Yu.A. The study of the local level of cytokines in cancer of the colon and rectum. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology, 2011, Suppl. no. 1, pp. 7-8. (In Russ.)]Аверкин М.А., Златник Е.Ю., Шапошников A.B., Никипелова Е.А., Геворкян Ю.А. Изучение локального уровня цитокинов при раке толстой и прямой кишки // Сибирский онкологический журнал, 2011. Приложение № 1. С. 7-8. [Averkin M.A., Zlatnik E.Yu., Shaposhnikov A.V., Nikipelova E.A., Gevorkian Yu.A. The study of the local level of cytokines in cancer of the colon and rectum. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology, 2011, Suppl. no. 1, pp. 7-8. (In Russ.)]Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990. 384 с. [Avtandilov G.G. Medical morphometry]. Мoscow: Medicine, 1990. 384 p.Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990. 384 с. [Avtandilov G.G. Medical morphometry]. Мoscow: Medicine, 1990. 384 p.Антонеева И.И., Абакумова Т.В., Генинг Т.П. Генинг С.О. Динамика изменений уровней цитокинов (TNF-α, IFN-γ, IL-1β) и их роль в развитии полимодальных локальных и дистантных эффектов при прогрессирующих формах рака яичников // Цитокины и воспаление, 2013. Т. 12, № 4. С. 43-49. [Antoneeva I.I., Abakumova T.V., Gening T.P., Gening S.O. Time course of the cytokine levels (TNF-α, IFN-γ, IL-1β) and the role of cytokines in the development of polymodal local and distant effects in progressing forms of ovarian cancer. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2013, Vol. 12, no. 4, pp. 43-49. (In Russ.)]Антонеева И.И., Абакумова Т.В., Генинг Т.П. Генинг С.О. Динамика изменений уровней цитокинов (TNF-α, IFN-γ, IL-1β) и их роль в развитии полимодальных локальных и дистантных эффектов при прогрессирующих формах рака яичников // Цитокины и воспаление, 2013. Т. 12, № 4. С. 43-49. [Antoneeva I.I., Abakumova T.V., Gening T.P., Gening S.O. Time course of the cytokine levels (TNF-α, IFN-γ, IL-1β) and the role of cytokines in the development of polymodal local and distant effects in progressing forms of ovarian cancer. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2013, Vol. 12, no. 4, pp. 43-49. (In Russ.)]Аутеншлюс А.И., Соснина А.В., Михайлова Е.С., Лыков А.П., Морозов Д.В., Великая Н.В., Фурсов С.А., Вараксин Н.А. Провоспалительные цитокины и регуляторы их активности у больных раком желудочно-кишечного тракта // Цитокины и воспаление, 2009. Т. 8, № 4. С. 18-22. [Autenshlyus A.I., Sosnina A.V., Mikhailova E.S., Lykov A.P., Morozov D.V., Velikaya N.V., Fursov S.A., Varaksin N.A. Proinflammatory cytokines and regulators of their activity in patients with gastrointestinal cancer. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2009, Vol. 8, no. 4, pp. 18-22. (In Russ.)]Аутеншлюс А.И., Соснина А.В., Михайлова Е.С., Лыков А.П., Морозов Д.В., Великая Н.В., Фурсов С.А., Вараксин Н.А. Провоспалительные цитокины и регуляторы их активности у больных раком желудочно-кишечного тракта // Цитокины и воспаление, 2009. Т. 8, № 4. С. 18-22. [Autenshlyus A.I., Sosnina A.V., Mikhailova E.S., Lykov A.P., Morozov D.V., Velikaya N.V., Fursov S.A., Varaksin N.A. Proinflammatory cytokines and regulators of their activity in patients with gastrointestinal cancer. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2009, Vol. 8, no. 4, pp. 18-22. (In Russ.)]Аутеншлюс А.И., Соснина А.В., Михайлова Е.С., Морозов Д.В., Вараксин Н.А., Рукавишников М.Ю., Козлова Ю.Н., Каньшина А.В. Цитокины и патогистологическая картина злокачественных новообразований при раке желудочно-кишечного тракта // Медицинская иммунология, 2009. Т. 11. № 1. С. 29-34. [Autenshluss A.I., Sosnina A.V., Mikhailova E.S., Morozov D.V., Varaksin N.A., Rukavishnikov M.Yu., Kozlova Yu.N., Kanshina A.V. Cytokines and histopathologic pattern of malignant neoplasms in gastrointestinal cancer. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2009, Vol. 11, no. 1, pp. 29-34. (In Russ.) http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2009-1-29-34Аутеншлюс А.И., Соснина А.В., Михайлова Е.С., Морозов Д.В., Вараксин Н.А., Рукавишников М.Ю., Козлова Ю.Н., Каньшина А.В. Цитокины и патогистологическая картина злокачественных новообразований при раке желудочно-кишечного тракта // Медицинская иммунология, 2009. Т. 11. № 1. С. 29-34. [Autenshluss A.I., Sosnina A.V., Mikhailova E.S., Morozov D.V., Varaksin N.A., Rukavishnikov M.Yu., Kozlova Yu.N., Kanshina A.V. Cytokines and histopathologic pattern of malignant neoplasms in gastrointestinal cancer. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2009, Vol. 11, no. 1, pp. 29-34. (In Russ.) http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2009-1-29-34Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами // Иммунология, 2000. № 5. С. 11-17. [Vasilyeva G.I., Ivanova I.A. Tyukavkina S.Yu. Cooperative interaction of mono- and polynuclear phagocytes mediated by mono- and neutrophilokines. Immunologiya = Immunology, 2000, no. 5, pp. 11-17. (In Russ.)]Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами // Иммунология, 2000. № 5. С. 11-17. [Vasilyeva G.I., Ivanova I.A. Tyukavkina S.Yu. Cooperative interaction of mono- and polynuclear phagocytes mediated by mono- and neutrophilokines. Immunologiya = Immunology, 2000, no. 5, pp. 11-17. (In Russ.)]Гранов А.М., Молчанов О.Е. Канцерогенез и иммунобиология опухоли. Функциональные и клинические аспекты // Вопросы онкологии, 2008. Т. 54, № 4. С. 401-409. [Granov A.M., Molchanov O.E. Carcinogenesis and immunobiology of tumor. Fundamental and clinical aspects. Voprosy onkologii = Problems in Oncology, 2008, Vol. 54, no. 4, pp. 401-409. (In Russ.)]Гранов А.М., Молчанов О.Е. Канцерогенез и иммунобиология опухоли. Функциональные и клинические аспекты // Вопросы онкологии, 2008. Т. 54, № 4. С. 401-409. [Granov A.M., Molchanov O.E. Carcinogenesis and immunobiology of tumor. Fundamental and clinical aspects. Voprosy onkologii = Problems in Oncology, 2008, Vol. 54, no. 4, pp. 401-409. (In Russ.)]Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление, 2003. Т. 2, № 3. С. 20-35. [Demyanov A.V., Kotov A.Yu., Simbirtsev A.S. Diagnostic value of cytokine studies in clinical practice. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2003, Vol. 2, no. 3, pp. 20-35. (In Russ.)]Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление, 2003. Т. 2, № 3. С. 20-35. [Demyanov A.V., Kotov A.Yu., Simbirtsev A.S. Diagnostic value of cytokine studies in clinical practice. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2003, Vol. 2, no. 3, pp. 20-35. (In Russ.)]Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Славина Е.Г. Регуляторные Т-клетки и их роль в противоопухолевом иммунном ответе // Вопросы онкологии, 2009. Т. 55, № 3. С. 269-277. [Kadagidze Z.G., Chertkov A.I., Slavina E.G. Regulatory T-cells and their role in antitumor immune responses. Voprosy onkologii = Problems in Oncology, 2009, Vol. 55, no. 3, pp. 269-277. (In Russ.)] 10. Семинский И.Ж., Серебренникова С.Н., Гузовская Е.В., Семенов Н.В. Роль цитокинов в патогенезе заболеваний // Сибирский медицинский журнал, 2014. Т. 131, № 8. С. 30-33. [Seminsky I.Zh., Serebrennikova S.N., Guzovskaya E.V., Semenov N.V. The role of cytokines in the pathogenesis of diseases. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal = Siberian Medical Journal, 2014, Vol. 131, no. 8, pp. 30-33. (In Russ.)]Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Славина Е.Г. Регуляторные Т-клетки и их роль в противоопухолевом иммунном ответе // Вопросы онкологии, 2009. Т. 55, № 3. С. 269-277. [Kadagidze Z.G., Chertkov A.I., Slavina E.G. Regulatory T-cells and their role in antitumor immune responses. Voprosy onkologii = Problems in Oncology, 2009, Vol. 55, no. 3, pp. 269-277. (In Russ.)] 10. Семинский И.Ж., Серебренникова С.Н., Гузовская Е.В., Семенов Н.В. Роль цитокинов в патогенезе заболеваний // Сибирский медицинский журнал, 2014. Т. 131, № 8. С. 30-33. [Seminsky I.Zh., Serebrennikova S.N., Guzovskaya E.V., Semenov N.V. The role of cytokines in the pathogenesis of diseases. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal = Siberian Medical Journal, 2014, Vol. 131, no. 8, pp. 30-33. (In Russ.)]Сенников С.В., Силков А.Н., Козлов В.А. Аллельные варианты и изоформы цитокинов в диагностике и патогенезе иммунопатологических состояний // Иммунология, 2002. Т. 23, № 4. С. 243-250. [Sennikov S.V., Silkov A.N., Kozlov V.A. Allele variants and isoforms of cytokines in diagnostics and pathogenesis of immunopathological conditions. Immunologiya = Immunology, 2002, Vol. 23, no. 4, pp. 243-250. (In Russ.)]Сенников С.В., Силков А.Н., Козлов В.А. Аллельные варианты и изоформы цитокинов в диагностике и патогенезе иммунопатологических состояний // Иммунология, 2002. Т. 23, № 4. С. 243-250. [Sennikov S.V., Silkov A.N., Kozlov V.A. Allele variants and isoforms of cytokines in diagnostics and pathogenesis of immunopathological conditions. Immunologiya = Immunology, 2002, Vol. 23, no. 4, pp. 243-250. (In Russ.)]Соснина А.В., Великая Н.В., Вараксин Н.А., Гришаев М.П., Аутеншлюс А.И. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований. Новосибирск: ЗАО ИПП «Офсет», 2014. 128 с. [Sosnina A.V., Velikaya N.V., Varaksin N.A., Grishaev M.P,. Autenshlyus A.I .The role of cytokines in the pathogenesis of malignant tumors]. Novosibirsk: ZAO IPP «Offset», 2014. 128 p.Соснина А.В., Великая Н.В., Вараксин Н.А., Гришаев М.П., Аутеншлюс А.И. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований. Новосибирск: ЗАО ИПП «Офсет», 2014. 128 с. [Sosnina A.V., Velikaya N.V., Varaksin N.A., Grishaev M.P,. Autenshlyus A.I .The role of cytokines in the pathogenesis of malignant tumors]. Novosibirsk: ZAO IPP «Offset», 2014. 128 p.Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии // Иммунология, 1998. № 2. С. 9-13. [Shichkin V.P. Pathogenetic significance of cytokines and prospects cytokine/anticytokine therapy. Immunologiya = Immunology, 1998, no. 2, pp. 9-13. (In Russ.)]Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии // Иммунология, 1998. № 2. С. 9-13. [Shichkin V.P. Pathogenetic significance of cytokines and prospects cytokine/anticytokine therapy. Immunologiya = Immunology, 1998, no. 2, pp. 9-13. (In Russ.)]Якушенко Е.В., Лопатникова Ю.А., Сенников С.В. Интерлейкин-18 и его роль в иммунном ответе // Медицинская иммунология, 2005. № 4. С. 355-364. [Yakushenko E.V., Lopatnikova Yu.A., Sennikov S.V. IL-18 and immunity. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2005, Vol. 7, no. 4, pp. 355-364. (In Russ.) http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2005-4-355-364Якушенко Е.В., Лопатникова Ю.А., Сенников С.В. Интерлейкин-18 и его роль в иммунном ответе // Медицинская иммунология, 2005. № 4. С. 355-364. [Yakushenko E.V., Lopatnikova Yu.A., Sennikov S.V. IL-18 and immunity. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2005, Vol. 7, no. 4, pp. 355-364. (In Russ.) http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2005-4-355-364Balkwill F. Tumour necrosis factor and cancer. Nat. Rev. Cancer, 2009, Vol. 9, pp. 361-371.Balkwill F. Tumour necrosis factor and cancer. Nat. Rev. Cancer, 2009, Vol. 9, pp. 361-371.Bachmann M.F., Oxenius A. Interleukin 2: from immunostimulation to immunoregulation and back again. EMBO Rep., 2007, Vol. 8, no. 12, pp. 1142-1148.Bachmann M.F., Oxenius A. Interleukin 2: from immunostimulation to immunoregulation and back again. EMBO Rep., 2007, Vol. 8, no. 12, pp. 1142-1148.Dinarello CA. The role of the interleukin-1-receptor antagonist in blocking inflammation mediated by interleukin-1. N. Engl. J. Med., 2000, Vol. 343, no. 10, pp. 732-734.Dinarello CA. The role of the interleukin-1-receptor antagonist in blocking inflammation mediated by interleukin-1. N. Engl. J. Med., 2000, Vol. 343, no. 10, pp. 732-734.Grosicki S., Grosicka A., Holowiecki J. Clinical importance of angiogenesis and angiogenic factors in oncohematology. Wiad. Lek., 2007, Vol. 60, no. 1-2, pp. 39-46.Grosicki S., Grosicka A., Holowiecki J. Clinical importance of angiogenesis and angiogenic factors in oncohematology. Wiad. Lek., 2007, Vol. 60, no. 1-2, pp. 39-46.Hao N.B., Lu M., Fan Y., Cao Y., Zhang Z., Yang S. Macrophages in tumor microenvironments and the progression of tumors. Clin. Dev. Immunol., 2012, no. 948098.Hao N.B., Lu M., Fan Y., Cao Y., Zhang Z., Yang S. Macrophages in tumor microenvironments and the progression of tumors. Clin. Dev. Immunol., 2012, no. 948098.Frey A.B., Monu N. Effector-phase tolerance: another mechanism of how cancer escapes antitumor immune response. Journal of Leukocyte Biology, 2006, Vol. 79, no. 4, pp. 652-662.Frey A.B., Monu N. Effector-phase tolerance: another mechanism of how cancer escapes antitumor immune response. Journal of Leukocyte Biology, 2006, Vol. 79, no. 4, pp. 652-662.Mehrotra P., Donnelly R., Wong S., Kanegane H., Geremew A., Mostowski H., Furuke K., Siegel J., Bloom E. Production of IL-10 by human natural killer cells stimulated with IL-2 and/or IL-12. J. Immunol., 1998, Vol. 160, no. 6, pp. 2637-2644.Mehrotra P., Donnelly R., Wong S., Kanegane H., Geremew A., Mostowski H., Furuke K., Siegel J., Bloom E. Production of IL-10 by human natural killer cells stimulated with IL-2 and/or IL-12. J. Immunol., 1998, Vol. 160, no. 6, pp. 2637-2644.Park S., Cheon S., Cho D. The Dual Effects of Interleukin-18 in Tumor Progression. Cellular & Molecular Immunology, 2007, Vol. 4, no. 5, pp. 329-335.Park S., Cheon S., Cho D. The Dual Effects of Interleukin-18 in Tumor Progression. Cellular & Molecular Immunology, 2007, Vol. 4, no. 5, pp. 329-335.Solberg T., Nearman J., Mullins J., Li S., Baranowska-Kortylewicz J. Correlation between tumor growth delay and expression of cancer and host VEGF, VEGFR2, and osteopontin in response to radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2008, Vol. 72, no. 3, pp. 918-926.Solberg T., Nearman J., Mullins J., Li S., Baranowska-Kortylewicz J. Correlation between tumor growth delay and expression of cancer and host VEGF, VEGFR2, and osteopontin in response to radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2008, Vol. 72, no. 3, pp. 918-926.Triozzi P.L., Aldrich W., Singh A. Effects of interleukin-1 receptor antagonist on tumor stroma in experimental uveal melanoma. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2011, Vol. 52, no. 8, pp. 5529-5535.Triozzi P.L., Aldrich W., Singh A. Effects of interleukin-1 receptor antagonist on tumor stroma in experimental uveal melanoma. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2011, Vol. 52, no. 8, pp. 5529-5535.Tsuji-Takayama K., Suzuki M., Yamamoto M., Harashima A., Okochi A., Otani T., Inoue T., Sugimoto A., Toraya T., Takeuchi M., Yamasaki F., Nakamura S., Kibata M. The production of IL-10 by human regulatory T cells is enhanced by IL-2 through a STAT5-responsive intronic enhancer in the IL-10 locus. J. Immunol., 2008, Vol. 181, no. 6, pp. 3897-3905.Tsuji-Takayama K., Suzuki M., Yamamoto M., Harashima A., Okochi A., Otani T., Inoue T., Sugimoto A., Toraya T., Takeuchi M., Yamasaki F., Nakamura S., Kibata M. The production of IL-10 by human regulatory T cells is enhanced by IL-2 through a STAT5-responsive intronic enhancer in the IL-10 locus. J. Immunol., 2008, Vol. 181, no. 6, pp. 3897-3905.Williams C., Yeh E., Soloff A. Tumor-associated macrophages: unwitting accomplices in breast cancer malignancy. Npj Breast Cancer, 2016, Vol. 2, no. 15025, pp. 1-12.Williams C., Yeh E., Soloff A. Tumor-associated macrophages: unwitting accomplices in breast cancer malignancy. Npj Breast Cancer, 2016, Vol. 2, no. 15025, pp. 1-12.Witkowska A.M. On the role of sIL-2R measurements in rheumatoid arthritis and cancers. Mediators Inflamm., 2005, Vol. 2005, no. 3, pp. 121-130.Witkowska A.M. On the role of sIL-2R measurements in rheumatoid arthritis and cancers. Mediators Inflamm., 2005, Vol. 2005, no. 3, pp. 121-130.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.